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第44卷第10期                 李飞阳，许鹏飞，李大可. 自主神经系统与癌症相互作用的研究进展［J］.
                 2024年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1408-1418                      ·1411 ·


                的影响，结果显示，术前使用普萘洛尔可降低乳腺                            cAMP⁃PLC⁃PKC⁃CREB 信号转导增加MAPK磷酸酶
                癌早期原发肿瘤中间充质相关基因的表达，同时增                            DUSP1的表达，显著抑制紫杉醇和顺铂处理的卵巢癌
                加了肿瘤中 CD8 T 细胞和巨噬细胞的浸润                 ［25］ 。在    细胞的凋亡 。在宫颈癌中，交感神经分泌的神经
                                                                            ［33］
                               +
                胰腺导管癌中，观察到交感神经可调控巨噬细胞。                            递质儿茶酚胺诱导β2 肾上腺素能受体激活介导的
                交感神经轴突通过抑制局部病变部位的 CD163 巨                         信号转导，上调Sirt1的表达，抑制阿霉素诱导的P53
                                                           +
                噬细胞亚群来延缓胰腺肿瘤的进展 。在卵巢癌                             乙酰化和转录活性，为抗肿瘤治疗带来挑战 。
                                                                                                        ［34］
                                                 ［7］
                中，交感神经上调基质金属蛋白酶（matrix metallo⁃                   2.2  副交感神经
                proteinases，MMP）⁃2、MMP⁃9 促进肿瘤巨噬细胞浸                    除了交感神经外，由迷走神经调控的副交感神
                润进而促进肿瘤侵袭          ［20］ 。因此，交感神经主要通过              经在多种肿瘤中同样具有重要作用。副交感神经
                调控T细胞、巨噬细胞，以及影响一些免疫检查点分                           主要通过释放乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）作用于
                子的表达来影响肿瘤的免疫微环境。                                  靶器官的烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcho⁃
                2.1.4 对肿瘤增殖、迁移以及耐药的影响                             line receptor，nAChR）和 毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体
                    在胰腺导管癌中，肾上腺素通过诱导RNA结合                        （muscarinic acetylcholine receptor，mAChR）从而发挥

                蛋白 HuR 的细胞质易位，激活转化生长因子（trans⁃                     作用。研究显示，在前列腺癌标本中，副交感神经胆
                                                          ［26］
                forming growth factor，TGF）⁃β，有助于癌细胞迁移 。           碱能纤维也同样发生浸润，用全身性毒蕈碱激动剂氨
                另一项研究表明，β2肾上腺素能受体通过ERK1/2通                        甲酰甲胆碱处理显著增加了前列腺癌细胞向盆腔淋

                路增加醛酮还原酶 1 成员 B1（aldehydeketone reduc⁃            巴结的侵袭，相反，使用抑制剂东莨菪碱或吡仑西平，
                                                                                        ［1］
                tase 1 member B1，AKR1B1）在肿瘤细胞的表达，促                则可以明显抑制这种转移 ，提示副交感神经可能在
                进胰腺导管癌细胞的增殖            ［27］ 。在卵巢癌中，交感神            前列腺癌的转移中具有重要作用。随着研究深入，副
                经分泌去甲肾上腺素激活了肿瘤细胞的β肾上腺素                            交感神被证实在乳腺癌            ［13］ 、肝癌 ［14］ 、胃癌 ［35］ 、结直
                能受体，使肿瘤细胞以ADRB3/cAMP/Epac/JNK依赖                   肠癌 的进展中同样具有重要作用。副交感神经对
                                                                      ［15］
                性方式产生脑源性神经营养因子（brain derived neu⁃                 肿瘤的影响如图1和表1所示，主要体现在以下几个
                rotrophic factor，BDNF），作用于酪氨酸激酶 B（tyro⁃           方面。
                sine kinase B，TrkB）受体，促进神经生长，正反馈促                 2.2.1 对肿瘤发生的影响
                进卵巢癌细胞生长，与卵巢癌患者的不良预后密                                 在胰腺导管癌中，切除迷走神经会加速胰腺导
                切相关   ［28］ 。此外，周围神经浸润（peripheral nerve            管癌的发展，而全身性毒蕈碱激动剂氨甲酰甲胆
                infiltration，PNI）在肿瘤转移中发挥着关键作用。                   碱抑制了迷走神经切断引起的肿瘤进展，提示副交
                PNI 指的是癌细胞向神经周围迁移、侵入神经内并                          感神经抑制可促进胰腺导管癌的发生                   ［36］ 。在胃癌
                沿着神经延伸到达远处器官形成转移灶                    ［29］ 。最初     中，迷走神经切断术或局部注射 A 型肉毒梭菌毒素
                在头颈部肿瘤中发现          ［30］ ，随着研究深入，逐渐在胰              治疗显著降低了胃癌的发生，且与 Wnt 信号转导的
                腺癌、前列腺癌、胆管癌和胃癌等中得到确认，PNI                          抑制和干细胞扩增有关            ［35］ 。这也在另一个研究中
                被认为是除直接侵犯、淋巴转移、血行转移、种植转                           得到证实：阻断Ach 毒蕈碱受体⁃3（muscarine recep⁃
                移之外癌症扩散的第5种途径。由于神经几乎遍布                            tor 3，M3R）依赖性的方式抑制胃上皮增殖和胃癌发
                全身，神经内部及神经周围的肿瘤细胞难以切除，                            生 ［37］ 。在结直肠癌中，有研究报道，毒蕈碱激动剂
                因此癌症自主神经周围浸润与较低的生存率、较差                            氨甲酰甲胆碱可能通过上调MMP基因的表达，促进
                的生活质量相关，是多种癌症患者预后的独立预测                            肠上皮细胞增殖，增加结肠黏膜厚度并促进肿瘤形
                指标  ［31］ 。此外，交感神经还可通过信号转导形式促                      成 ［38］ 。此外，迷走神经的分支为胰腺导管癌提供副
                进肿瘤转移。在乳腺癌中，交感神经激活的小鼠模                            交感神经输入，切除神经则加速了胰腺导管癌的发
                型证明了β2 肾上腺素能信号激活导致骨髓基质细                           生，而氨甲酰甲胆碱治疗抑制了肿瘤发生，延长了

                胞表达核因子⁃κB 受体激活剂（receptor activator of             小鼠的总生存期        ［36］ 。因此，副交感神经在不同肿瘤
                NF⁃κB ligand，RANKL）的配体，促进了乳腺癌骨转                   发生中的作用不尽相同。
                移，导致骨病变发生         ［32］ 。在肿瘤耐药方面，交感神               2.2.2 对肿瘤免疫微环境影响
                经也发挥着重要作用。卵巢癌的体内和体外研究                                 前列腺癌肿瘤微环境的副交感神经上高表达
                均证实，儿茶酚胺作用于β肾上腺素受体，激活                             细 胞 程 序 性 死 亡 配 体 1（programmed cell death 1
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