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第44卷第10期                 李飞阳，许鹏飞，李大可. 自主神经系统与癌症相互作用的研究进展［J］.
                 2024年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1408-1418                      ·1409 ·


                展。相比之下，肠神经是独立的，通过局部反射活                            肾上腺素能神经，促进了肿瘤对交感神经的侵袭作
                动发挥作用。本文主要综述交感神经和副交感神                             用，加快肿瘤的进展 。此外，胃癌和结直肠癌患者
                                                                                    ［9］
                经在癌症中的作用。                                         的一部分肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）能够通
                    虽然人们已经对各种肿瘤中存在的神经有了                           过单克隆产生神经元，包括交感神经和副交感神经，
                一定的认识，但癌症神经生物学仍是一个新兴领                             这些神经元与癌细胞相互作用，促进了肿瘤的进展。
                域，人们对其了解仍处于初步阶段。越来越多的研                            微管相关蛋白2敲低的CSC显著降低自主神经的生
                究表明，癌症预后与肿瘤内的自主神经密切相关。                            成速度，进而抑制裸鼠体内的肿瘤生长 。因此，肿
                                                                                                    ［10］
                人们最早在前列腺癌中发现自主神经纤维显著增                             瘤细胞还可通过诱导神经祖细胞、感觉神经细胞以及
                加，证实了肿瘤内及其周围神经纤维密集存在，是                            CSC等多种细胞分化为自主神经，促进肿瘤进展。
                导致患者肿瘤进展、局部复发等不良临床结果的重
                                                                  2  自主神经在癌症发生发展中的作用
                要因素 。此外，对结直肠癌等肿瘤患者样本的研
                      ［1］
                究也表明，肿瘤内神经密度增加是癌症患者总生存                            2.1  交感神经
                                ［2］
                期的独立预后因素 。这为肿瘤学领域提供了新的                                交感神经系统通过节后神经节将信号从神经
                视角，强调了深入了解自主神经系统在肿瘤发生和                            节传导至支配的各个器官。在肿瘤中，交感神经通
                发展中的作用与机制的重要性，并提示了靶向自主                            过神经末梢释放神经递质（主要为肾上腺素，部分
                神经系统的药物在癌症治疗中具有潜力，为开发新                            为去甲肾上腺素）被肿瘤细胞表面的α和β肾上腺素
                的治疗策略，进而为改善癌症患者的预后提供了理                            能受体接收，从而发挥调控作用。通过对临床癌组
                论基础。                                              织样本的酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）免
                                                                                                             ［1］
                                                                  疫组化发现，交感神经纤维广泛分布于前列腺癌 、
                1  肿瘤对自主神经的影响
                                                                  胰腺癌   ［11］ 、胃癌 ［12］ 等恶性肿瘤的肿瘤微环境中，并
                    尽管已知在某些癌症中去神经有助于延缓癌                           与临床结局密切相关。进一步研究发现，在前列腺
                                                                                    ［14］
                                                                                                      ［9］
                                                                             ［13］
                                                                    ［1］
                症进展，然而对神经⁃癌症之间的相互作用仍知之甚                           癌 、乳腺癌 、肝癌 、头颈鳞状细胞癌 等多种肿
                少。最初人们将小鼠背根神经节（dorsal root gangli⁃                瘤中，交感神经的增加促进了肿瘤的发生发展，与高
                on，DRG）和前列腺癌细胞共培养，观察到DRG形成                        复发和高病死率密切相关。然而，也有相关研究认为
                的突起向靠近肿瘤细胞的方向生长 。通过对整个                            结直肠癌中高密度的交感神经能抑制癌症进展 ，对
                                                                                                           ［15］
                                               ［3］
                前列腺癌的二维和三维重建也证实了癌症相关的                             癌症患者的预后有益          ［16］ 。因此，交感神经对肿瘤调
                轴突发生。另有研究发现前列腺癌细胞系 DU⁃145                         控作用具有多样性。如图 1 和表 1 所示，主要体现
                与DRG共培养时，前列腺癌细胞中的轴突引导因子                           在以下几个方面。
                                                           ［4］
                4F（semaphorin 4F，S4F）高表达，促进轴突生长 。                 2.1.1 对肿瘤发生的影响
                类似的结果也在神经细胞 PC12 中得到验证，宫颈                             骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，
                                   ［6］
                癌 、口腔鳞状细胞癌 等肿瘤细胞的培养基中纯化                           MPN）是 由 造 血 干 细 胞（hematopoietic stem cell，
                 ［5］
                的外泌体与PC12共培养后，可显著增加PC12细胞神                        HSC）突变引起的疾病，其中大多数 MPN 患者的
                                      ［7］
                经轴突的生长。Guillot 等 通过透明化技术也进一                       HSC最常见JAK2基因突变。当神经损伤时，交感神
                步证实了胰腺癌的交感神经增多并非依赖于新神                             经支配的骨髓巢蛋白阳性的间充质干细胞在体内
                经的发生，而是依赖正常支配胰腺外分泌的毛细血                            耗竭或产生趋化因子 C⁃X⁃C 基元配体 12（chemo⁃
                管的交感神经轴突末梢的生长。这些发现证明肿                             kine C⁃X⁃C motif ligand 12，CXCL12），可促进 JAK2
                瘤细胞可以诱导肿瘤中自主神经的轴突末梢生长。                            突变细胞的扩增从而促 MPN 的发生。然而，神经
                    此外，在前列腺癌研究中发现，肿瘤细胞可以                          保护或β3 受体激动剂治疗可显著恢复骨髓巢蛋白
                诱导大脑中表达神经干细胞标志物双皮质素的神                             阳性的间充质干细胞的交感神经调节，从而阻止
                经祖细胞，通过血流从大脑脑室下区的神经源性区                            MPN的发生    ［17］ 。在胰腺导管癌中，慢性应激通过激
                域迁移到肿瘤部位，进而分化为肾上腺素能神经，                            活交感神经，升高肾上腺素和去甲肾上腺素水平，
                                    ［8］
                影响肿瘤的转移与复发 。在头颈部口腔鳞状细胞                            刺激β2 肾上腺素能受体的高表达，导致胰腺腺泡
                癌的研究中发现，P53 缺失的癌细胞分泌的外泌体                          导管化生，促进 KRAS 突变诱导的胰腺导管癌的发
                中miRNA含量下降，导致周围感觉神经细胞分化为                          生 ［11］ 。同样在乳腺癌中，压力应激诱导的肾上腺素
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