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第44卷第12期
               ·1636 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年12月


              卵母细胞成熟率均显著降低，这可能由于卵巢中微                            验进一步验证在实际生理病理环境中的适用性。
              环境的存在，减轻了 4⁃HC 的毒性作用，使得 4⁃HC                      体内药物的代谢动力学与分布受诸多因素影响，如
              的损伤浓度阈值增加。                                        肝肾功能、酶活性、药物相互作用等，这可能导致血
                  卵巢颗粒细胞是包裹在卵母细胞表面的细胞，                          液或组织中的药物浓度与实验设定的浓度存在差
              在卵泡发育和卵母细胞成熟中起着重要作用                       ［21］ 。  异。因此，实验结果的临床应用仍有待验证。其
              先前的一项研究表明，当雌性动物接受化疗时，卵                            次，P53 和 Parkin 之间的相互作用机制仍需进一步
              巢颗粒细胞会通过细胞凋亡相关信号通路丢失损                             研究，以明确其具体的调控网络和信号通路。
              伤，在体内外添加环磷酰胺以及其活化物4⁃HC都会                               综上所述，本研究表明 4⁃HC 可能通过 P53⁃
              损害腔前卵泡      ［22］ 。从小鼠中分离卵巢组织，在体外                  Parkin 通路抑制线粒体自噬，进而导致 SVOG 细胞
              用4⁃HC培养96 h后发现4⁃HC损伤了次级卵泡的颗                       的功能损伤。这一发现为深入理解环磷酰胺诱导
              粒细胞的凋亡       ［14］ 。过去研究多集中于利用干细胞                  卵巢颗粒细胞损伤的机制提供了新见解，也为预
              治疗化疗损伤的卵巢颗粒细胞凋亡，来自人多能干                            防化疗导致的卵巢损伤的提供了潜在靶点。
              细胞⁃间充质干细胞的外泌体能够抑制环磷酰胺诱                            ［参考文献］
              导的细胞凋亡      ［23］ 。然而，干细胞在临床应用中存在
                                                                ［1］ PETRILLO S K，DESMEULES P，TRUONG T Q，et al. De⁃
              诸多限制，难以广泛使用。不可避免的挑战包括自
                                                                     tection of DNA damage in oocytes of small ovarian folli⁃
              体组织来源不足、细胞移植成功率低、潜在的致瘤                                 cles following phosphoramide mustard exposures of cul⁃
              风险以及免疫排斥以及高昂的费用等问题，导致其                                 tured rodent ovaries in vitro［J］. Toxicol Appl Pharmacol，
                                ［24］
              可行性仍然受到限制 。                                            2011，253（2）：94-102
                  透射电子显微镜的结果显示 4⁃HC 损伤的颗粒                       ［2］ THORBINSON C，ONI L，SMITH E，et al. Pharmacologi⁃
              细胞线粒体形态严重受损并出现空泡化，受损线粒                                 cal management of childhood⁃onset systemic lupus erythe⁃
              体数量明显增加且膜电位紊乱。4⁃HC 诱导的颗粒                               matosus［J］. Paediatr Drugs，2016，18（3）：181-195
                                                                ［3］ HUDSON M M. Reproductive outcomes for survivors of
              细胞线粒体功能异常伴随着线粒体自噬通路的阻
                                                                     childhood cancer［J］. Obstet Gynecol，2010，116（5）：
              塞。通过免疫荧光和WB分析结果显示P53在胞质
                                                                     1171-1183
              中累积，并阻碍依赖Parkin的线粒体自噬通路。P53
                                                                ［4］ EMADI A，JONES R J，BRODSKY R A. Cyclophospha⁃
              作为一种关键的细胞周期调控蛋白，广泛参与细胞                                 mide and cancer：golden anniversary［J］. Nat Rev Clin
              的应激反应、DNA损伤修复和细胞凋亡。已有研究                                Oncol，2009，6（11）：638-647
              表明，P53 不仅调控细胞凋亡，还参与自噬的调控。                         ［5］ LOPEZ S G，LUDERER U. Effects of cyclophosphamide
              本研究中P53表达的增加可能通过与Parkin的相互                             and buthionine sulfoximine on ovarian glutathione and
              作用，抑制了受损线粒体的自噬，进而导致线粒体                                 apoptosis［J］. Free Radic Biol Med，2004，36（11）：1366-
              的积累和功能异常。表明 4⁃HC 可能是通过调控                               1377
                                                                ［6］ MEIROW D，NUGENT D. The effects of radiotherapy and
              P53⁃Parkin通路影响线粒体自噬，进而对卵巢颗粒细
                                                                     chemotherapy on female reproduction［J］. Hum Reprod
              胞产生毒性作用。研究显示，Parkin介导的线粒体自
                                                                     Update，2001，7（6）：535-543
              噬抑制是阿霉素引起的心脏毒性致病性改变的主要
                                                                ［7］ TRUDGEN K，AYENSU⁃COKER L. Fertility preservation
              原因之一 ，阿霉素作为一种抗肿瘤药物，会导致心                                and reproductive health in the pediatric，adolescent，and
                      ［25］
              肌细胞损伤，包括线粒体障碍并引起氧化应激。                                  young adult female cancer patient［J］. Curr Opin Obstet
                  本研究揭示了 4⁃HC 通过 P53⁃Parkin 通路抑制                     Gynecol，2014，26（5）：372-380
              线粒体自噬的潜在机制，为理解卵巢颗粒细胞的损                            ［8］ CHO H W，LEE S，MIN K J，et al. Advances in the treat⁃
              伤机制提供了重要的理论依据。线粒体自噬在维                                  ment and prevention of chemotherapy ⁃ induced ovarian
              持细胞稳态和功能中起着至关重要的作用，4⁃HC引                               toxicity［J］. Int J Mol Sci，2020，21（20）：7792
                                                                ［9］ CASCANTE S D，BERKELEY A S，LICCIARDI F，et al.
              发的线粒体自噬抑制可能是SVOG细胞功能障碍的
                                                                     Planned oocyte cryopreservation：the state of the ART［J］.
              关键原因之一。因此，靶向调控 P53⁃Parkin 通路可
                                                                     Reprod Biomed Online，2023，47（6）：103367
              能成为预防或缓解 4⁃HC 引发的卵巢颗粒细胞损伤
                                                                ［10］ATAYA K M，VALERIOTE F A，RAMAHI⁃ATAYA A J.
              的潜在策略。然而，本研究存在一些局限性。首                                  Effect of cyclophosphamide on the immature rat ovary［J］.
              先，实验主要基于体外模型，未来需要通过体内实                                 Cancer Res，1989，49（7）：1660-1664
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