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第45卷第1期
               ·112 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年1月


              在原癌基因。本文对HNRNPF 的分子结构特点、分                         结合蛋白（图 1C），其分子结构使其在 pre⁃mRNA 的
              子功能、在恶性肿瘤中的表达和预后以及相关作用                            选择性剪接、mRNA稳定性、转录调控和修饰等多个
              机制进行综述如下。                                         RNA代谢过程中发挥重要作用。
                                                                2.1  调节pre⁃mRNA的选择性剪接
              1 HNRNPF的结构特点
                                                                     RNA 结合蛋白通过识别不同的 RNA 序列来调
                  HNRNPF 基 因（Gene ID：3185，Ensembl：EN⁃           控pre⁃mRNA选择性剪接，使得基因产生多种mRNA
              SG00000169813）位于10号染色体q11.21，序列相对                 成熟变体而增加蛋白表达的多样性                  ［18］ 。越来越多
              保守（图 1A），其编码蛋白由 415 个氨基酸组成，分                      的证据表明，pre⁃mRNA 的选择性剪接在组织正常
              子量大小为 45 kDa，由 2 个 N 端 qRRM（域 13~85 和             发育和病理过程中起关键作用。真核细胞转录形
              111~188），1个富含甘氨酸⁃酪氨酸⁃精氨酸（GYR）基                    成的 pre⁃mRNA 去除内含子，使外显子按照一定的
              团，第 3 个 qRRM（域 289~366）和 C 端 1 个富含甘氨              顺序重新拼接在一起形成成熟 mRNA                 ［19］ 。在 RNA
              酸（GY）基团组成 （图1B）。                                  中，G⁃tract RNA 是常见的剪接识别元件，存在于内
                             ［2］
                  HNRNPF蛋白的qRRM因缺乏带正电荷的芳香                       含子和外显子中，对于 5′剪接位点的识别至关重
              族氨基酸残基而与经典的RRM序列不同 。然而，                           要 ［20］ ，HNRNPF 蛋白通过与剪接位点或者多聚腺苷
                                                   ［8］
              在空间结构上，qRRM 是经典的 RRM 折叠，即在含                       酸化信号附近的 G⁃tract RNA 的相互作用来调节

              有连续 3 个鸟嘌呤或以上的重复 RNA 序列（G⁃tract                   pre⁃mRNA的剪接     ［21］ 。Wang等 ［22］ 发现HNRNPF通过
              RNA）存在时，每个 qRRM 形成 1 个β/α、β/β、α/β模                募集 U1 小核核糖核酸核蛋白体与 5′剪接位点富 G
              体，特异性地“包裹”G⁃tract RNA，使其保持单链构                     序列进行碱基配对，从而调节 RNA 的选择性剪接。
                                            ［3］
              象，以重塑 RNA 二级和三级结构 。此外，qRRM                        Chen 等 ［23］ 发现，HNRNPF 可通过激活肿瘤细胞中
              区域内存在大量与RNA接触的保守氨基酸，成为影                           MYC 依赖性原癌基因 HRAS 外显子 exon 5 的剪接，
              响蛋白质构象动力学的重要因素 ，包括 qRRM 序                         加速细胞G2/M周期并抑制细胞凋亡。
                                            ［9］
              列起始端的 4 个氨基酸——精氨酸、甘氨酸、亮氨                          2.2  调节mRNA稳定性
              酸、脯氨酸（RGLP）和该区域后面的色氨酸（W）、苯                             稳定的 mRNA 能够持续存在并被翻译为蛋白
              丙氨酸（F）或酪氨酸（Y）；在中间位置的精氨酸（R）；                       质，从而对细胞的生物学过程和功能发挥关键作
              以及在区域末端由6个氨基酸——精氨酸、酪氨酸、                           用。mRNA的稳定性决定了基因表达的水平和持续
              异亮氨酸、谷氨酸、缬氨酸或亮氨酸、苯丙氨酸                             时间，直接影响蛋白质的合成速率                ［24］ 。最近的研究
             （RYIEVF或RYIELF）构成的保守序列 。                           表明，HNRNPF 可能在调节细胞核和细胞质中的
                                               ［2］
                  HNRNPF蛋白的GYR和GY是由重复氨基酸组                       mRNA稳定性方面发挥作用。HNRNPF作为辅助因
              成的低复杂度结构域（low⁃complexity domain，LCD），             子参与三重四硫蛋白家族（tristetraprolin）介导的
              通常参与调控多种动态过程，包括基因表达的多价                            mRNA衰变    ［25］ 。HNRNPF在神经元中可通过延长淀
              相互作用    ［10］ 、蛋白质间相互作用       ［11］ 和亚细胞定位    ［12］  粉样前体蛋白mRNA 半衰期来增加其表达水平，参
              等。特别地，LCD 是 HNRNP 通过液⁃液相分离形成                      与神经细胞的保护和修复过程                ［26］ 。HNRNPF 在膀
              核糖核蛋白颗粒或应激颗粒的关键组分                    ［13］ 。这些     胱癌中通过与蜗牛家族转录抑制因子1（snail family
              大分子颗粒可参与储存或隔离未翻译的 mRNA 和                          transcriptional repressor 1，Snail1）mRNA 的 3′ UTR
              错误折叠的蛋白质，从而调节蛋白质的表达和功能                            结合介导 Snail1 mRNA 的稳定性调节上皮间充质
              性转变   ［14-16］ 。HNRNPF 的 GYR 可以与其他包含类              转化 。因此，HNRNPF 在基因表达调控方面的作
                                                                    ［5］
              似 LCD 的 RNA 结合蛋白相互作用，其 GYR 结构域                    用，使其成为许多蛋白异常表达相关性疾病的关键
              中的 3 个酪氨酸残基（Y236、Y240 和 Y243）是与其                  调节因子。
              他含有LCD的蛋白相互作用的关键因素，GYR能够                          2.3  调节转录和转运
              通过相分离成为可逆性聚合物或者液滴构型，调控                                 HNRNPF 作为穿梭蛋白，与其他核糖核蛋白一
              其作为选择性RNA剪接因子的活性 。                                起形成核糖核蛋白复合物，并参与由 GYR 结构域
                                              ［17］
                                                                介导的转录后的 mRNA 分子从细胞核运输到细
              2 HNRNPF的分子功能
                                                                胞质的过程，此转运活动可能受到翻译后修饰的

                  HNRNPF 是一种在细胞核中广泛表达的 RNA                      影响  ［22，27-28］ 。HNRNPF 还可以直接与 DNA 序列结
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