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第45卷第10期         杜凯豪，侯立朝，东小鸽，等. 幽门螺杆菌与食管癌的因果关联：基于孟德尔随机化研究［J］.
                 2025年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1404-1416                      ·1405 ·


                analysis was performed to provide a broader perspective. Potential reverse causation was assessed using Steiger testing and reverse MR.
                Furthermore，linkage disequilibrium score regression（LDSC）was utilized to evaluate the genetic correlation between HP and EC.
                Results：The comprehensive analyses showed that both traditional two⁃sample MR and Bayesian⁃weighted MR after FDR correction
                indicated no statistically significant causal association between HP and EC（P > 0.05）. No pleiotropy was evident（P > 0.05），and the
                robustness of the results was confirmed by the leave⁃one⁃out test. However，genetic correlation analyses of anti⁃HP IgG serum positivity
                and HP GroEL antibody levels suggested a potential genetic link with esophageal adenocarcinoma（P < 0.05）. Conclusion：Despite the
                use of advanced statistical methodologies，the current evidence is insufficient to support a definitive causal association between HP and
                EC. This finding underscores the need for larger⁃scale GWAS data and more detailed subtype⁃specific analyses to further explore the
                association between these two conditions. Future research should include a broader range of populations and geographical areas to
                enhance the generalizability and applicability of findings，while also investigating the specific impacts of different HP strains and
                possible biological mechanisms，providing a stronger scientific support for the prevention and treatment of EC.
               ［Key words］ esophageal cancer；Helicobacter pylori；genome⁃wide association study；Mendelian randomization；Bayesian weighted
                Mendelian randomization
                                                                            ［J Nanjing Med Univ，2025，45（10）：1404⁃1416］




                    幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）是一种常             与结局之间的因果关系；③排他性假设指出IV与结
                见的胃肠道病原菌，可致胃炎、胃溃疡及十二指肠                            果（即结局）之间无直接关联，仅通过影响暴露因素
                      ［1］
                溃疡等 。研究表明，HP感染可能与食管癌（esoph⁃                       来影响结局，这一假设确保了遗传变异对结局的影
                ageal cancer，EC）有关联。由HP感染引起的胃食管                   响完全是通过暴露因素介导的，从而排除了IV对结
                      ［2］
                                       ［3］
                反流病 与EC的发生有关 ，因为胃食管反流病可                           局的直接影响。结合以上3点核心假设，MR提供了
                导致食管炎症和损伤，最终增加EC的风险。然而，                           一种强有力的证据支持特定风险因素与健康结局
                                              ［4］
                有研究否定 HP 与 EC 之间的关联 ，例如 Cook 等              ［5］   之间的因果关系。与传统流行病学研究相比，MR
                未发现 HP 与 EC 之间的关联。由于研究结果存在                        的优势在于能够降低反向因果关系的可能性，并减
                分歧，考虑我国 HP 感染率相对较高，探索 HP 感染                       少由于遗漏变量导致的偏差。
                与EC发生的因果关系变得非常重要。                                     因此本研究旨在采用 MR 方法，基于大样本全
                    因果关系的探究一直是科学研究中的核心议                           基 因 组 关 联 研 究（genome ⁃ wide association study，
                题。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是             GWAS）数据库，使用SNP作为IV，系统探究HP感染
                一种利用遗传变异作为工具变量（instrumental vari⁃                 与EC之间的因果关联。
                able，IV）来推断因果关系的强大统计方法。这种方
                                                                  1  资料和方法
                法的可靠性主要基于其独特的原理和 3 条核心假
                设 ：①相关性假设要求IV［如基因单核苷酸多态性                          1.1  资料
                 ［6］
               （single nucleotide polymorphism，SNP）］与暴露因素             本研究从 https：//gwas.mrcieu.ac.uk/网站获取
               （因果变量）之间存在较强的相关性，这是因为IV作                           了 10 种关于暴露因素 HP 和 3 种关于结局变量
                为遗传标记，其变异应能够有效预测个体间的暴露                            EC 的 GWAS 数 据 ，详 细 信 息 请 参 见 表 1。 为 消
                差异，SNP是遗传变异的一种形式，它们在人群中的                          除 弱 IV 的 影 响 ，本 研 究 去 除 F<10 的 SNP（F=
                                                                                                       )
                分布具有随机性，且在一定程度上与特定暴露因素                                         2       2 × EAF × (1 - EAF × β 2
                                                                  N - K - 1  R   ［7］  2                     ［8- 9］ ，
                相关，只有当 IV 与暴露因素的相关性足够强时，才                            K    ×  1 - R 2  ，R =       s 2
                能利用这些遗传变异作为 IV 来评估暴露因素与结                          其中N为暴露数据库中的样本量，K为SNP的个数，
                局之间的因果关系；②独立性假设要求IV与混淆因                           R 为暴露数据库中由 SNP 解释的变异所占的比例，
                                                                   2
                素无关，即IV不应与可能影响结果的未观察到的因                           EAF为效应等位基因频率，β为等位基因效应值，s为
                素相关联，这一假设保证了 IV 的随机分配，使其不                         标准差）。本研究使用的GWAS 数据的来源网站提
                受其他潜在混杂因素的影响，在实际情况中，许多                            供了经过整理和标准化的GWAS 汇总统计数据，是
                因素可能同时影响暴露因素和结局，如果IV与这些                           目前公开可获取的最新最全的 GWAS 数据库之
                混淆因素相关，那么它们将无法准确反映暴露因素                            一。根据表 1 可以确认，所使用的 GWAS 数据都是
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