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第45卷第10期         杜凯豪，侯立朝，东小鸽，等. 幽门螺杆菌与食管癌的因果关联：基于孟德尔随机化研究［J］.
                 2025年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1404-1416                      ·1407 ·


                                                            Confounding
                                                              Factor
                                        Assumption 2
                                  Instrumental
                                              Assumption 1   Exposure                  Outcome
                                    variable
                                                          Assumption 3
                                                       图1   两样本MR模型
                                             Figure 1 Model of the two⁃sample MR analysis

                性。GWAS 的数据根据 HapMap3 参考资料进行筛                      ST003739合并后的数据未通过Steiger检验）。使用
                选，调整次要等位基因频率（minor allele frequency，              PhenoScanner数据库   ［18］ 检索相关混杂（参数设置为：
                MAF），确保MAF值正确反映了较小的频率，确保等                         P=1×10 ，proxies=None，r =0.8，build=37），去除 ebi⁃a⁃
                                                                         -5
                                                                                        2
                位基因标识符只包含标准的核苷酸碱基A、C、G、T，                         GCST90018841 和 ebi ⁃ a ⁃ GCST003739 中高血压    ［19］
                排除非 SNP 变异和重复的 SNP，排除缺失 P 值和效                    （rs12899909）、ieu⁃b⁃4960中酒精 （rs7207400）等混
                                                                                               ［20］
                应大小的数据，确保效应方向与参考等位基因一                             杂SNP。将剩余数据进行MR⁃PRESSO检验，去除离
                致，确保A1和A2与参考基因型匹配，排除不匹配的                          群 SNP。由于 IV 的个数不能<3 个，否则无法进行
                数据。LDSC 通过考察检验统计量与连锁不平衡                           MR 分析，因此本研究删除 ieu⁃b⁃4960 与 ukb⁃b⁃531
               （linkage disequilibrium，LD）之间的关联来量化由真              合并后的数据（只有 2 个 IV）。进行多效应检验（图
                正的多基因信号或偏差所引起膨胀的贡献                     ［14］ 。该    5~7），未发现具有多效性的数据，多效性检验后剩
                方法可以从GWAS 摘要统计数据评估遗传相关性，                          下的SNP纳入最终的IV。
                并且不受样本重叠的偏见影响              ［15］ 。从性状1的每个          2.2  MR分析结果
                变异位点的 z 分数与性状 2 的每个变异位点的 z 分                          根据异质性选择固定效应模型或者随机效应
                数相乘，由此得到的遗传协方差将这一乘积对 LD                           模型，由于进行了多次假设性检验，其结果的假阳
                分数进行回归估计         ［16］ 。通过 SNP⁃遗传度归一化的             性率偏高，因此本研究还进行了结果的假阳性发现
                遗传协方差代表遗传相关性。P < 0.05为差异有统                        率（false discovery rate，FDR）矫 正（图 5~7），最 终
                计学意义，是遗传相关性的潜在证据。                                 IVW 法发现ieu⁃b⁃4905与ebi⁃a⁃GCST90018841之间
                    MR 的主要目的是为了找出可能的因果关系，                         的正相关性无论是在FDR矫正前还是矫正后都具有
                当两个性状之间的遗传相关性较高（即 P < 0.05），                      统计学意义（P < 0.05），但ieu⁃b⁃4905与ieu⁃b⁃4960之
                这可能提示两个研究的性状在遗传水平上存在相                             间在 FDR 矫正前后却不存在有统计学意义的因果
                互影响或共享一些遗传因素，这可能导致MR分析中                           关联上。与此同时 ebi⁃a⁃GCST90006914 与 ebi⁃a⁃
                的“遗传混杂”。P > 0.05意味着在统计上两个研究的                      GCST003739之间在FDR 矫正前具有统计学意义但
                性状之间没有显示出显著的遗传相关性。在这种情                            矫正后其负相关性无统计学意义。其余数据的MR
                况下，使用MR方法揭示其中一个性状对另一个性状                           分析结果均无统计学意义。5 种 MR 分析方法结果
                可能有因果影响时，结果更具说服力，因为较低的遗                           详见图8。
                                                ［17］
                传相关性可以减少遗传混杂的可能性 。                                2.3  敏感性分析
                                                                      Cochran’s Q检验结果的异质性详见图5~7。根
                2  结 果
                                                                  据异质性本研究选择不同的 IVW 效应模型，P >
                2.1  IV的选择结果                                      0.05 时选择固定效应模型，反之选择随机效应模
                                                       -5
                    首先，设置暴露的强关联性 P < 1.0×10（图 2~                  型。MR⁃PRESSO 均显示 P > 0.05，即不存在离群值
                4），然后去除存在LD的IV（r =0.001，kb=10 000），计              的影响。MR Egger回归截距显示不存在多效性（图
                                         2
                算其 F 值（均>10），并提取结局数据进行合并，去除                       5~7）。散点图、漏斗图、森林图、“留一法”分析均显
                回文SNP（action=2），去除结局P<1×10 的SNP以降                 示结果稳健（图9）。
                                                  -5
                低假阳性风险，为避免反向因果的干扰，去除Steiger                       2.4 贝叶斯加权MR
                检验不通过的 SNP（其中 ukb⁃b⁃531 与 ebi⁃a⁃GC⁃                   贝叶斯加权 MR 显示 ieu⁃b⁃4905 与 ebi⁃a⁃GC⁃
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