Page 82 - 南京医科大学自然版

第45卷第11期
·1612 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年11月

A B
* ***
8 *** *** 20 *** ***
Relative Areg mRNA expression 6 4 2 * α⁃SMA/ACTA2 mRNA expression 15 5 ***

10

0 Relative 0
TGF⁃β
TGF⁃β+IFN⁃γ
Control TGF⁃β IFN⁃γ Control TGF⁃β+IFN⁃γ IFN⁃γ

C * D *** E **
2.5 *** * 2.0 *** *** 2.5 *** *
Relative COL1A1 mRNA expression 1.5 *** Relative COL6A1 mRNA expression 1.5 *** Relative COL6A3 mRNA expression 1.5
2.0
2.0
1.0
1.0
1.0
0.5
0.5
0 0 0.5 0
TGF⁃β
TGF⁃β
Control TGF⁃β+IFN⁃γ IFN⁃γ Control TGF⁃β+IFN⁃γ IFN⁃γ Control TGF⁃β+IFN⁃γ IFN⁃γ
TGF⁃β
Human intestinal fibroblasts were treated with TGF⁃β（5 ng/mL），IFN⁃γ（20 ng/mL），and the combination of TGF⁃β + IFN⁃γ for 48 h. Subsequently，
*
**
the mRNA expression levels of Areg（A），α⁃SMA/ACTA2（B），COL1A1（C），COL6A1（D），and COL6A3（E）were detected by RT⁃PCR. P < 0.05，P <
0.01，and *** P < 0.001（n=3）.
图3 IFN⁃γ抑制肠成纤维细胞胶原蛋白表达
Figure 3 IFN⁃γ suppressed the expression of collagen in intestinal fibroblasts

人肠成纤维细胞的增殖、活化从而减轻 CD 肠纤 活及血管生成。此外，SRC⁃FAK 信号轴可通过磷
维化。 酸化 p130CAS、桩蛋白和 RhoA 等底物，协同整合素
2.5 IFN⁃γ可能通过抑制SRC下调Areg表达调控肠 调控 ECM 重塑，最终促进细胞迁移、侵袭和转移过
成纤维细胞活化 程 ［22］ 。有研究报道 SRC 激酶依赖的 Areg 自分泌刺
20 ng/mL IFN⁃γ处理人肠道成纤维细胞48 h后， 激正常人角质形成细胞的增殖与迁移 ［23］ 。因此，推
进行 RNA⁃Seq 转录组测序，结果显示，人肠道成纤 测IFN⁃γ可能通过抑制SRC激酶的活性降低Areg表
维细胞中共有650个基因表达显著上调，795个基因 达，进而阻断成纤维细胞的活化过程，最终减轻肠
显著下调（图5A）。进一步通过STRING数据库构建 道纤维化的发生发展。
差异表达基因的蛋白质互作（protein⁃protein interac⁃
3 讨 论
tion，PPI）网络，并利用Cytoscape 软件进行可视化分
析。关键枢纽节点分析鉴定出4个连接度>2的核心 本研究系统探讨了IFN⁃γ⁃Areg在CD相关肠纤维
蛋白，分别为Stat1、Stat3、SRC和Gja1（图5B）。研究 化中的调控作用，揭示了Areg促进成纤维细胞活化
表明，Stat1 和 Stat3 是 IFN⁃γ信号通路的关键效应分 及胶原沉积的促纤维化机制，同时发现IFN⁃γ可通过
子，广泛参与细胞分化等生物学过程，其作用机制 抑制Areg表达及下游纤维化相关基因发挥抗纤维化
已较为明确。相比之下，SRC 激酶在 IFN⁃γ通路中 作用。这些发现不仅深化了对CD肠纤维化分子机制
的功能研究相对较少。值得注意的是，已有研究表 的理解，也为靶向干预纤维化进程提供了潜在策略。
明 SRC 能够与多种膜受体（包括 G 蛋白偶联受体 本研究证实，Areg能显著促进肠道成纤维细胞的

GPCR、受体酪氨酸激酶 RTK 如 MET/PDGFR/EGFR 胶原（COL1A1、COL6A1）合成及活化标志物（α⁃SMA）
以及整合素家族）相互作用，进而激活 PI3K、RAS/ 的表达，并增强其增殖能力，这与既往研究报道的
ERK 和 STAT3 等下游信号通路，调控细胞增殖、存 Areg 在组织修复和纤维化中的作用一致 ［24］ 。Areg