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第45卷第12期 侯超群，葛万里，彭云鹏，等. α⁃酮戊二酸通过XRCC3诱发急性胰腺炎发病的机制研究［J］.
2025年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（12）：1756-1765 ·1757 ·

occurrence of AP in mice，manifested as pancreatic tissue edema，acinar cell injury，and elevated serum inflammatory factor levels.
RNA⁃seq analysis revealed that αKG exacerbated acinar cell injury by inhibiting the expression of XRCC3 and weakening the DNA
damage repair ability. The expression of XRCC3 in AR42J cells was significantly down⁃regulated after αKG treatment，which was
verified by immunohistochemistry and Western blot. Additionally，overexpression of XRCC3 could partially reverse the damage effect
of αKG on acinar cells. Conclusion：This study is the first to confirm at the genetic level that αKG is a pathogenic metabolite of AP，
which exacerbates acinar cell injury and inflammatory response by inhibiting the XRCC3 ⁃ mediated DNA repair pathway. This
discovery provides a new perspective for the metabolic mechanism research of AP and suggests that targeting the αKG⁃XRCC3 axis
may be a potential therapeutic strategy.
［Key words］ acute pancreatitis；α⁃ketoglutarate；XRCC3；Mendelian randomization；DNA damage repair
［J Nanjing Med Univ，2025，45（12）：1756⁃1765］

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见 tion，MR）研究越来越多地用于探索疾病的发病因
的一类消化系统急症，绝大多数病情温和且呈自限 素 ［12-13］ 。该方法的核心是利用遗传变异作为工具变
性，预后良好。但是，约有 20%的患者病情会发展 量，减少传统观察性研究中混杂因素，精确推断暴
为中重度或重度AP，这些患者可能会出现多器官功 露因素与结局因素间的因果关系。因此，本课题组
能障碍或胰腺坏死，需要更高水平的诊疗管理（如入 利用 MR 研究在遗传层面探索血清代谢物与 AP 发
住重症监护病房），或需要对AP并发症进行干预（如 病间的因果关系，对筛选所得的代谢物在 AP 动物
坏死组织清除术），病死率高，临床预后极差 ［1-2］ 。最 和细胞模型中进行验证和机制探索。
新研究表明，AP 的发病率每年以 2%~5%的速度递
1 材料和方法
增，全球范围内每10万人的发病人数在3.4~73.4例，
［3］
而我国的发病率约为 60/10 万 。虽然在过去十年 1.1 材料
中，AP 管理方面的进步使其死亡率呈下降趋势，但 1.1.1 对象
总体人群死亡率仍保持不变 ［4-5］ 。因此，改善此类疾 从公开可得的全基因组关联分析（genome⁃wide
病的临床诊治现状迫在眉睫，而这其中的关键便是 association study，GWAS）数据库中筛选适合 MR 研
探索其发病因素及相应的发病机制。 究的遗传变异。AP共涉及两个样本，汇总统计量取自
近年来，大量的研究表明代谢物可通过多种机 IEU GWAS数据库。第1个样本共涉及3 022例AP，
制参与疾病的发生发展，例如代谢物的异常蓄积或 195 144 例对照；第 2 个样本共涉及 3 798 例 AP，
代谢途径的紊乱直接导致疾病 ［6-7］ ；细胞内外代谢物 476 104例对照。与血清代谢物相关的单核苷酸多态
通过影响代谢酶或信号蛋白功能致细胞信号活动 性（single nucleotide polymorphism，SNP）来自一项研
［8］
异常及疾病发生 ；代谢物通过磷酸化、泛素化、乙 究（UK Twin Study），共纳入 7 824 例，涉及 480 个血
酰化等翻译后修饰方式影响靶蛋白的功能，进而影 清代谢物 ［14-15］ 。本 MR 研究采取双向两样本设计，
响疾病发生 ［7，9］ 。事实上，代谢物在 AP 的发病过程 分析遵循 3 项核心假设：相关性、独立性和排除限
中同样扮演关键角色。研究显示，双歧杆菌来源的 制。相关性即遗传工具与暴露相关；独立性即遗传工
乳酸通过TLR4/MyD88及NLRP3/Caspase1依赖方式 具与混杂因素无关；排除限制即遗传工具仅通过暴
抑制胰腺局部及系统性炎症反应，进而影响 AP 发 露影响结局。以 P < 5×10 的显著阈值选取与血
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生发展 ［10］ ；嘌呤代谢产物肌苷酸可加速骨髓生成和 清代谢物及 AP 相关的 SNP 作为工具变量（instru⁃
AP 进展 ［11］ 。尽管多种代谢物已被报道可通过相应 mental variable，IV），并通过clumping（间距10 000 kb，
的路径参与 AP 的发生发展，但是目前仍缺乏研究 r < 0.001）排除连锁不平衡。为避免弱工具变量偏
2
系统性阐述血清代谢物与 AP 间的因果关系，何种 倚，剔除统计量F<10的IV。
代谢物是致病因素、何种代谢物可作为疾病诊断/预 1.1.2 动物与试剂
后标志物仍尚未可知。 清洁级C57BL/6小鼠（雄性，4周龄，体重25 g左

近年来，孟德尔随机化（Mendelian randomiza⁃ 右），购买自南京医科大学实验动物中心，所有实验