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第45卷第3期 李 奇，秦亚娟，唐立钧. 帕金森病标志物α⁃突触核蛋白聚集抑制剂的研究进展［J］.
2025年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（3）：404-417 ·405 ·

［5］
小体 。 再形成过程，减少神经递质释放，从而影响突触间
信息传递 ［15］ 。此外α⁃syn 还可作为可溶性 N⁃乙基
1 α⁃syn的结构与生理功能
丙烯酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（soluble NSF
α⁃syn 由 SNCA 基因编码，分子量约为 14 kDa， attachment protein receptor，SNARE）复合物的伴侣
含 3 个结构域 ［6］ ：1 个富含赖氨酸的 N 端结构域 蛋白，α⁃syn 聚集体会抑制 SNARE 介导的细胞器
（1~60），可形成具有两亲性的α⁃螺旋，负责α⁃syn 与 之间以及与细胞膜的膜融合，间接影响囊泡的胞
囊泡和膜结合；1 个中心非淀粉样结构域（61~95） 吐和神经递质的循环 ［16］ 。此外，α⁃syn 可以进入细
（non⁃amyloid β component，NAC），该结构域中的氨 胞核并结合双链 DNA，调节 DNA 修复 ［17］ ，α⁃syn 还
基酸大多具有高度疏水性，与α⁃syn寡聚化和纤维化 可在细胞核内直接与组蛋白结合，抑制其乙酰化，
相关；还有 1 个高度无序的酸性 C 端（96~140），包 产生神经毒性 ［18］ 。在多巴胺神经元中，过表达的
含 1 个丝氨酸、3 个酪氨酸，这些氨基酸的磷酸化影 α⁃syn 诱导神经元活动失调，导致小鼠多巴胺能神
［7］
响α⁃syn的结构、膜结合、聚集和毒性 。当α⁃syn发 经损伤 ［19］ 。
生突变（A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E 和 A53T）
2 α⁃syn的病理机制
时，蛋白结构会发生变化，加速PD发生发展 ［8-13］ 。
α⁃syn可参与多种生理反应并发挥作用。例如， α⁃syn 的寡聚体和 PFF 被广泛认为是具有神经
当部分敲除小鼠SNCA基因时，突触囊泡数量减少， 毒性的蛋白形式，可引起线粒体功能障碍、内质网
对长时间重复刺激引起的突触反应减弱 ［14］ 。在过 应激、蛋白平衡失调、神经炎症等病理变化，从而发
表达α⁃syn 小鼠中，α⁃syn 会抑制突触囊泡的内吞− 挥神经毒性并加快PD的进展，具体见图1。

Physiological conditions Pathological conditions of Parkinson’s disease
Overexpression/
mutation A30P
1
A53T
95
61
Clearance
140
α⁃syn monomer α⁃syn oligomers α⁃syn PFFs α⁃syn mutation
Ca 2+
Oxidative stress
Mitochondria and endoplasmic Alteration of membrane
reticulum dysfunction permeability and potential
Promote DNA repair Maintain synaptic function
Activation of microglia
and astrocyte
Neuroinflammation Synaptic dysfunction

Healthy Neurodegeneration
图1 α⁃突触核蛋白的正常生理功能及神经毒性示意图
Figure 1 Normal physiological function and neurotoxicity of α⁃synuclein

2.1 线粒体功能障碍 的模型小鼠中，线粒体自噬增加 ［23］ 。α⁃syn寡聚体还
研究表明，利用环境毒素，如1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃1， 可与线粒体外膜蛋白TOM20相互作用，使线粒体蛋白

2，3，6⁃四氢吡啶（1⁃methyl⁃4⁃phenyl⁃1，2，3，6⁃tetrahy⁃ 输入受损，还会导致活性氧（reactive oxygen species，
dropyridine，MPTP）或鱼藤酮诱导的 PD 模型细胞 ROS）积累和线粒体膜电位改变，进一步导致线粒体
［24］
中，线粒体膜上α⁃syn 寡聚化会增加线粒体膜通透 功能障碍 。
性 ［20］ ，导致线粒体功能障碍 ［21］ 。在α⁃syn过表达细胞 2.2 内质网应激
系和模型小鼠中，α⁃syn 还可与线粒体内膜直接结 内质网对蛋白质折叠、Ca 缓冲和未折叠蛋白
2+
合，诱导线粒体异常分裂 ［22］ 。在A53T α⁃syn过表达 反应（unfolded protein response，UPR）、高尔基体转