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第45卷第3期
               ·406 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年3月


              运至关重要。内质网中过多的α⁃syn 蛋白会导致蛋                         物、角鲨胺、芪类化合物、3⁃芳基香豆素类化合物等
              白质错误折叠与积累          ［25］ ，内质网腔内突变的α⁃syn也           对α⁃syn及其聚集物的抑制机制与治疗效果。
              会干扰蛋白质折叠过程，当内质网的蛋白质合成超                            3.1  二苯基吡唑化合物 anle138b 和拟肽化合物
              过内质网折叠能力，会出现细胞内质网应激状态和                            NPT100⁃18A
              UPR 激活  ［26］ 。研究表明，α⁃syn 影响内质网⁃高尔基                     anle138b 和 NPT100⁃18A 被认为是有潜力的
              体运输，导致高尔基体碎片化             ［27-28］ 。               用于治疗 PD 的临床候选药物（图 2）。研究表明，
              2.3  蛋白平衡失调                                       anle138b可与α⁃syn PFF管状腔内的主链部分产生稳
                  蛋白质降解系统是细胞蛋白质质量控制机制的主                         定的极性相互作用，高亲和力结合（Kd=190 nmol/L）
              要组成部分，用于清除不必要的、错误折叠或受损的多                          在α⁃syn PFF 的两个β链形成的空腔中            ［32］ 。PD 模型
              肽。自噬⁃溶酶体途径（autophagy lysosome pathway，            小鼠给予化合物 anle138b 可改善小鼠运动功能障

              ALP）和泛素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃proteasome               碍 ［33］ 。在α⁃syn（A30P）的 PD 模型小鼠中，anle138b
              system，UPS）是真核生物中两个主要的蛋白质降解                       也可以改善运动表现，同时阻止α⁃syn 在脑中扩散，
              系统，UPS和ALP活性都随着年龄的增长而下降，这                         并抑制α⁃syn 的聚集      ［34］ 。anle138b 在其他神经退行
              种下降可能在许多神经退行性疾病中起关键作                              性疾病中，也有较好的治疗作用。例如，在多系统
              用。这些主要蛋白水解途径的活性减弱导致清除                             萎缩（multiple system atrophy，MSA）模型小鼠中，
              受损，造成α⁃syn积累。相反，α⁃syn积累的增加会促                      anle138b可抑制α⁃syn寡聚化并缓解运动功能障碍，
              进聚集体的形成，这些聚集体进一步损害 UPS 或                          减少神经元变性        ［35］ 。在AD模型小鼠中，anle138b还
              ALP功能，从而产生双向正反馈回路，最终蛋白平衡                          可以抑制 tau 蛋白聚集，并延缓疾病进展                ［36］ 。目前
              失调，导致神经元死亡 。                                      化合物 anle138b 关于 PD 的Ⅰ期临床试验已完成
                                  ［29］
              2.4  α⁃syn与神经炎症的相关性                              ［NCT04208152，2019年12月6日—2020年8月4日，
                  PD 患者的死后分析和动物实验研究表明，PD                        英国］，处于阳性、无招募状态。化合物 anle138b 关
              脑中广泛存在着激活的神经胶质细胞和高水平的                             于 MSA 的 临 床 Ⅱ 期 正 在 招 募 中［NCT06568237，
              促炎因子。激活的星形胶质细胞和小胶质细胞会                             2024，美国］。
              慢性释放促炎细胞因子，加剧黑质中多巴胺能神                                  研究表明，化合物 NPT100⁃18A 是一种拟肽化
              经元退化。此外，外周免疫系统也参与 PD 的发病                          合物，具有吡嘧啶⁃吡嗪结构，可与α⁃syn 的 C 端结
              机制，PD 患者受影响的脑区域内和周围检测到来                           构域相互作用，减弱α⁃syn 与细胞膜的相互作用，减
              自外周的免疫细胞的浸润和积累                 ［30］ 。有报道称，        少α⁃syn 寡聚体的形成，并抑制线粒体氧化应激，减
              α⁃syn PFF 从多巴胺神经元向小胶质细胞的细胞间                       少神经元细胞死亡          ［37- 38］ 。NPT200⁃11 ［39］ 是一种与
              传递，激活小胶质细胞和神经炎症，α⁃syn PFF 还可                      NPT10018A 类似的α⁃syn 聚集抑制剂，它能够稳定
              通过酸性 C 端残基与小胶质细胞上的晚期糖基化                           α⁃syn的构象并阻断蛋白的病理性错误折叠，减少皮
              终产物受体 V 结构域的碱性表面结合，诱导神经                           质中的α⁃syn 聚集体，减轻相关的神经炎症，使纹状
              炎症  ［31］ 。                                        体多巴胺转运蛋白水平正常化，并改善运动功能障
                                                                碍 ［40］ 。化合物 NPT200⁃11 已完成Ⅰ期临床试验
              3 α⁃syn聚集抑制剂
                                                               ［NCT02606682，2015 年 7 月 1 日—2016 年 2 月 1 日，
                  近年来，通过小分子化合物抑制α⁃syn 聚集，特                      美国］，目前处于无进展状态。
              别是通过抑制寡聚化来降低α⁃syn 毒性的研究受                          3.2  抗生素类化合物
              到越来越多的关注。有研究认为，小分子化合物可                                 利福平具有神经保护作用，在体外研究中，利
              能通过干扰β⁃片层表面和错误折叠的α⁃syn 聚集体                        福平可抑制α⁃syn 的积累，改善线粒体氧化应激，保

              的相互作用来阻止它们的聚集。通过抑制α⁃syn                           护 PC12 细胞免受鱼藤酮诱导的细胞凋亡                ［41］ 。利福
              聚集物的形成，有可能为 PD 的早期治疗提供机                           平还能减轻小胶质细胞引发的炎症，通过PI3K/Akt/
              会。在此，文章总结了近年来一些具有代表性的抑                            GSK⁃3β/CREB信号通路，降低鱼藤酮诱导的细胞毒
              制α⁃syn聚集的小分子化合物，如二苯基吡唑化合物                         性，发挥对 SH⁃SY5Y 细胞的保护作用             ［42-43］ 。四环素
              anle138b和拟肽化合物NPT100⁃18A、抗生素类化合                   也能够抑制α⁃syn PFF 的形成并使已形成的 PFF 不
              物、多巴胺及其类似物、多酚类化合物、醌类化合                            稳定  ［44］ 。四环类药物 IDOX（4′⁃iodo⁃4′deoxydoxoru⁃
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