Page 142 - 南京医科大学自然版

第45卷第3期
·430 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年3月

bFGF
VEGF
PDGF
Gastric cancer cell
TGF⁃β
IL⁃8，IL⁃17，TNF⁃α， IL⁃33 STL ERK1/2
exosomes，
regulating metabolism Wnt Wnt/JNK
receptor
MMP
+
FAP /α⁃SMA +
Extracellular circRNA
NF⁃κB miR⁃522
miRNA Gastric cancer cell
Fibroblast CAF
miR⁃522 ALOX15 Ferroptosis
IL⁃1β，TGF⁃β PD⁃1/PD⁃L1
IGFBP7 PI3K/AKT M2 macrophage
CCL5
STAT3
VEGF⁃A
NK/T cell
FSTL1 NCOA4 Ferroptosis
Immune cell
图1 CAF调控TME细胞作用机制简要示意图
Figure 1 A brief schematic of the mechanism of action of CAF in regulating TME cells

性，目前已有多个研究证明 CAF 可分泌 CCL2、CX⁃ 应的程度不仅取决于肿瘤细胞本身的基因组，而且
CL1、IL ⁃ 6、IL ⁃ 8、IL ⁃ 11 等 激 活 胃 癌 细 胞 的 JAK/ 还受 TME 的调控。肿瘤细胞与周围环境之间的交
STAT3、PI3K/AKT、NF⁃κB等相关通路促进胃癌化疗 互作用诱发了环境介导的耐药性，减弱环境介导的
耐药 ［16］ 。CAF 也可以通过调节免疫细胞的浸润来 耐药性将对癌症治疗策略产生深远影响。因此，
促进耐药，通过释放巨噬细胞迁移抑制因子等与 T CAF 如何与 TME 中的其他组分交互从而促进耐药
细胞、B 细胞和巨噬细胞进行通信，通过调节T细胞 的具体机制仍然需要进一步探索。
功能和M2巨噬细胞极化来促进化疗耐药 。有研究 3.2 靶向CAF改善胃癌药物治疗预后
［48］
发现 CAF 对安罗替尼所诱导活性氧介导的胃癌细 一项荟萃分析的结果表明，CAF 的高表达与胃
胞凋亡有显著抑制作用，这可能是肿瘤对酪氨酸激 癌淋巴结转移、浆膜浸润、血管侵犯、Lauren分型、总
酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）产性获得 生存期等传统病理指标密切相关，是胃癌预后的一
性耐药的机制之一，这成为提高恶性肿瘤疗效的主 个重要因素 ［53］ 。虽然 CAF 对胃癌进展的影响已在
要障碍 ［49］ 。此外，最近的临床研究发现，与标准化 越来越多的研究中得到证实，然而针对胃癌组织中
疗相比，帕博利珠单抗（PD⁃1 抗体），安全性优于紫 CAF 药物在临床上的疗效仍未得到证实。令人欣
杉醇，但未改善 PD⁃L1 阳性胃癌患者的总生存期和 喜的是，目前已有越来越多的药物在实验条件下被
无进展性生存期 ［50］ 。其中的原因之一可能是由于 证明可以通过抑制CAF来改善肿瘤预后，一些已在
CAF 分泌一种被称作是骨膜蛋白的非结构性胞外 临床使用多年的药物在肿瘤治疗领域焕发新的生
基质蛋白，这种蛋白通过激活巨噬细胞中的AKT信 机，例如抗过敏药物曲尼司特可以抑制 CAF 分泌
号通路来诱导巨噬细胞趋化，并且会诱导肿瘤细胞 CXCL12，降低了 M2 巨噬细胞和肥大细胞浸润，并
对抗PD⁃1治疗产生耐药 ［51］ 。总之，目前的研究表明 显著促进了CD8 T淋巴细胞的杀伤作用，从而改善
+
CAF 的分泌物增强了癌细胞对化疗药物的耐药 了免疫抑制微环境 ［54］ 。此外，降糖药二甲双胍也被
性。再者，CAF 可以形成物理屏障，阻碍化疗药物 发现可以刺激 CAF 分泌钙调蛋白样蛋白来抑制胃
［55］
的输送和渗透。最后，CAF 也被发现影响了化疗药 癌 。CAF高表达膜受体酪氨酸激酶（axl membrane
物在癌细胞内的代谢 ［52］ 。遗憾的是，目前临床仍然 receptor tyrosine kinase，AXL）的配体，AXL属于受体
缺乏对化疗耐药有效的预防和干预手段，胃癌耐药 酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族，与
的分子机制目前也不完全清楚。化疗耐药可能是 肿瘤的发生、发展以及耐药密切相关，因此 AXL 抑
多种因素联合作用的结果，肿瘤细胞对治疗做出反 制剂贝森替尼等被认为可能成为治疗胃癌的新型