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第45卷第3期 韩经略，安方梅. 成纤维细胞在胃黏膜癌变及胃癌药物治疗中的研究进展［J］.
2025年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（3）：426-434 ·429 ·

此外，CAF 通过多种调节分子促进单核细胞的招 用于胃癌细胞促进胃癌进展 。
［39］
募及其向促肿瘤生成的巨噬细胞亚群 M2 型 TAM 铁死亡是一种新型非凋亡的细胞死亡形式，铁
的分化，从而降低效应 T 细胞的反应并诱导 TME 死亡的发现为许多疾病的研究提供了新的方向。
中的免疫抑制 ［30］ 。例如胰岛素样生长因子结合蛋 研究发现花生四烯酸⁃15⁃脂加氧酶（arachidonic acid
白 7（insulin ⁃ like growth factor binding protein 7， 15⁃lipoxygenase，ALOX15）与胃癌的脂质过氧化物
IGFBP7）表达增加，与胃癌预后不良和免疫浸润相 堆积密切相关，而 CAF 可以通过外泌体途径分泌
关，IGFBP7在CAF中高表达，通过激活PI3K/AKT轴 miR⁃522 降低 ALOX15 的表达进而抑制癌细胞的铁
促进M2巨噬细胞极化以促进胃癌发生发展 ［31］ 。除 死亡 ［40］ 。不仅如此，CAF 可以通过增加 TME 中铁

了促进巨噬细胞招募和转分化外，更重要的是，CAF 含量，并通过卵泡抑素样蛋白 1（follistatinlike 1，
能够诱导 TAM 的免疫抑制特性。Gordon 等 ［32］ 研究 FSTL1）促进NK 细胞内铁死亡相关蛋白核受体辅激
发现，CAF 诱导的 M2 型 TAM 表面表达的程序性死 活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）表达
亡因子 1（programmed cell death protein 1，PD⁃1）水 增加，诱导铁死亡来损害NK细胞的抗肿瘤能力 ［41］ 。
平升高。而TAM细胞表面PD⁃1的高表达与肿瘤免 免疫检查点相关分子 PD⁃1 及其配体细胞程序
疫反应的抑制有关，包括降低其自身吞噬肿瘤细胞 性死亡配体（programmed cell death ligand，PD⁃L）1和
的能力和抑制 T 细胞的浸润和增殖 ［33］ 。这样，TME 2是一种负性调控因子，可以抑制T细胞活性来调节
中被巨噬细胞激活的 CAF 通过进一步增强 TAM 的 免疫系统，在肿瘤逃避宿主免疫反应中起着非常关
极化和抗肿瘤活性，从而形成一个促进癌症发展和 键的作用 ［42］ 。研究发现，CAF 与胃癌细胞共培养能
免疫抑制的正反馈环。更值得一提的是，CAF 还可 显著增加癌细胞内 PD⁃L1 的表达，进而促进细胞的
以通过抑制树突状细胞成熟，分泌趋化因子 5（c⁃c 增殖，此外对胃癌组织分析发现，PD⁃L1高表达的胃
motif chemokine ligand 5，CCL5）及细胞因子VEGF⁃A 癌细胞周围 CAF 的密度更大 ［43］ 。但不同肿瘤组织
等招募调节性 T 细胞，同时通过激活 STAT3 信号通 中 CAF 上调 PD⁃L1 的分子机制并不相同，在肺癌中
路及分泌 CCL2 诱导骨髓源性抑制细胞（myeloid CAF 通过分泌CXCL2增加癌细胞的PD⁃L1表达，而
derived suppressor cells，MDSC）的迁移来抑制 NK 细 在结直肠癌中 CAF 上调 PD⁃L1 的表达则以 CXCL5
胞和T细胞的功能，调节肿瘤免疫微环境 ［25，34-35］ 。这 依赖的方式实现 ［44-45］ 。由此可见，CAF可通过PD⁃1/
种肿瘤的微环境通常表现为免疫抑制，使得肿瘤能 PD⁃L1 通路来逃避免疫监视，从而抑制 T 细胞的活
够生长和扩散，而不会被患者的免疫系统消除。另 性，使肿瘤细胞免受免疫系统的攻击，但在胃癌中
外，也有研究报道CAF可以通过招募肿瘤相关中性 针对 CAF 调节免疫检查点具体机制的研究仍鲜有
粒细胞、刺激肥大细胞的增殖分泌影响肿瘤免疫微 报道，相关机制不清楚，尚待进一步深入探索。
环境，但其相互影响的具体机制尚不清楚 ［36-37］ 。 此外在胰腺肿瘤中，CAF 可以通过分泌丙氨酸
总之，CAF 通过分泌各种趋化因子、细胞因子 营养癌细胞，从而降低癌细胞对葡萄糖和血清营养
和其他效应分子，驱动免疫细胞转化为促癌细胞亚 物质的依赖。在结直肠癌中 CAF 被发现可以通过
群，同时也可以促进诸如 M2 型 TAM、MDSC 等免疫 调节脂质代谢影响癌细胞的迁移侵袭 ［46］ 。不过，这
抑制细胞的活性，从而降低免疫效应细胞如 NK 细 些机制尚未在胃癌中得到证实。
胞、T 细胞等对肿瘤细胞的杀伤作用。一些浸润免
3 CAF与胃癌化疗耐药及靶向CAF治疗应用前景
疫细胞，如巨噬细胞、肥大细胞等又可增强 CAF 的
活化和功能 ［38］ 。这样的相互作用构成了免疫抑制 3.1 CAF与胃癌化疗耐药
正反馈环路，从而促进胃癌的进展。 在中国目前对于晚期胃癌常采用 5⁃氟尿嘧啶

2.3 其他途径 和铂类药物与靶向药物的联合化疗方案，其面临着
最新的一些研究表明雌激素可以通过影响 耐药率高、治疗成本高、不良反应强、预后差等一系
CAF 的功能从而影响胃癌的进展。雌激素可以激 列问题 ［47］ 。尽管胃癌的治疗方法有所改进，但患者
活CAF产生IL⁃6调节TME，且雌激素可作用于表达 仍会出现癌症复发和转移。最近的许多研究指出
雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）的 CAF，诱 癌症复发转移和化疗耐药性的增加很大程度上归
导其CD147表达增加，从而上调CAF中的基质金属 因于肿瘤基质的作用，其中 CAF 发挥了关键作用。
蛋白酶 MMP2 和 MMP9 的表达，并以旁分泌方式作 CAF 通过分泌各种生物活性分子促进癌症的耐药