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第45卷第3期
·428 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年3月

大大促进了胃癌的发生和发展 。 和转移 ［20］ 。有趣的是，有研究还指出CAF与癌细胞
［14］
2.1 CAF通过调控胃癌细胞促进胃癌进展 之间存在直接细胞物理接触的作用形式。Labernadie
将正常成纤维细胞与胃癌细胞共培养会导致 等 ［21］ 研究表明，CAF 对癌细胞产生了物理牵引力，
CAF 的生物标志物成纤维细胞激活蛋白（fibroblast 从而导致癌症侵袭增强。这种牵引力是癌细胞与
activation protein，FAP）、α⁃SMA、基质金属蛋白酶 CAF 之间钙黏蛋白连接的结果。削弱这种相互作
（matrix metalloproteinase，MMP）、半 乳 糖 凝 集 素 1 用可减少癌细胞的侵袭，这为未来的靶向研究提供
（galectin⁃1，GAL⁃1）、血小板衍生生长因子受体β 新策略。
（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRβ） 细胞释放的膜囊泡分为外泌体与微囊泡两种，
和波形蛋白（vimentin，VIM）过表达 ［15］ 。研究表明， 细胞外囊泡被认为在肿瘤中发挥着重要作用。目

胃癌细胞通过分泌白介素（interleukin，IL）⁃17、IL⁃8 前，已知细胞外囊泡通过携带自分泌信号在TME内
及含有 M2 型丙酮酸激酶（pyruvate kinase isozyme 部传输信息。大量证据表明细胞外囊泡与胃癌的
type M2，PKM2）的外泌体等途径，促进核因子κB 增殖、侵袭转移、血管生成、免疫逃避和耐药性有着
（nuclear factor kappa⁃B，NF⁃κB）等通路在 CAF 中的 重要关系 ［22］ 。作为TME中的重要组分，CAF可以通

持续活化，使IL⁃6、IL⁃8、IL⁃1β和单核细胞趋化蛋白⁃ 过细胞外囊泡影响肿瘤的进展，同时微囊泡与外泌
1（monocyte chemoattractant protein⁃1，MCP1）的表达 体也是 CAF 分泌的重要物质之一。研究发现，CAF
上调促进肿瘤炎症微环境的形成 ［16］ 。不仅如此，癌 分泌的微囊泡携带 miR⁃223⁃3p 并将其递送到胃癌
细胞被发现可以通过影响 CAF 的代谢使之产生更 细胞中，并通过介导细胞骨架调节以及细胞扩散和
多的乳酸和丙酮酸，这些代谢产物会被转移到肿瘤 运动加速胃癌细胞的恶性进展。同样，CAF 分泌的
细胞内，增加肿瘤细胞能量的生成，促进肿瘤生长 外泌体中包含的 miR⁃29b⁃1⁃5p 也被证明有促进胃
和转移，这种现象被称为反向沃伯格效应 。 癌细胞的活力、迁移、侵袭和血管的形成，抑制胃
［17］
活化的CAF也会产生多种生物活性介质，如碱 癌细胞凋亡的促癌功能 ［23］ 。此外，金属蛋白酶、
性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth fac⁃ circRNA 等也被发现存在于 CAF 分泌的外泌体中，
tor，bFGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial 与胃癌的发生密切相关 ［24］ 。有关 CAF 通过微囊泡
growth factor，VEGF）、血小板源性生长因子（platelet⁃ 促进胃癌进展的研究目前较少，相关机制仍不清楚。
derived growth factor，PDGF）、表皮生长因子受体 总之，胃癌和成纤维细胞间可通过分泌细胞因
（epidermal growth factor receptor，EGFR）配体，IL，转 子、微囊泡、物理接触等途径相互影响、相互促进，
化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β，TGF⁃β） 共同推动胃癌的进展。靶向关键作用蛋白及信号
等，通过直接接触或者旁分泌的方式作用于胃癌 通路或可成为未来治疗胃癌的有效途径。
细胞，促进癌细胞增殖、侵袭和转移或是促进上皮 2.2 CAF通过调控免疫细胞促进胃癌进展
间质转化 ［18］ 。研究发现，CAF 来源的 IL⁃33 通过跨 作为TME中最重要的基质细胞之一，CAF不仅
膜型生长刺激表达基因 2 蛋白（growth stimulation 与癌细胞产生相互作用，而且还与微环境中的其他
expressed gene 2⁃L，ST2L）配体依赖性方式激活细 细胞相互作用 ［25］ 。研究发现，CAF 分泌的细胞因子
胞 外 调 节 蛋 白 激 酶（extracellular regulated protein 不仅对肿瘤细胞产生影响，也可以调节免疫细胞的
kinases，ERK）信号通路，诱导胃癌的上皮间质转化， 生长和迁移，为癌症进展和转移提供了适当的肿瘤
［18］
同时胃癌细胞通过NF⁃κB相关通路释放的促炎细胞 免疫微环境 。
因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF⁃α） 肿瘤相关巨噬细胞（tumour⁃associated macro⁃
可诱导CAF分泌更多的IL⁃33，这形成了正反馈环路 phages，TAM）是参与肿瘤微环境形成的巨噬细胞 ，
［26］
增强胃癌细胞的迁移和侵袭 ［19］ 。Wnt信号网络已被 TAM是CAF聚集区域附近最显著的免疫细胞 ［27］ ，这
证明在协调许多癌症的发生和进展中发挥至关重 表明这两种细胞类型之间存在紧密的相互作用。
要的作用，最近的研究发现，CAF 产生的丝状伪足 大量研究已经证实 TAM 可以促进肿瘤生长、侵袭、
形成了一个广泛而复杂的网络促进细胞发育和疾 转移和耐药性 ［28］ 。极化的巨噬细胞被发现可通过
病相关信号成分的运输，CAF 可通过含有肌动蛋白 分泌的 IL⁃1β与 TGF⁃β诱导正常成纤维细胞转化为
的丝状伪足将 Wnt 受体运送到胃癌细胞膜上，这样 CAF 进而促进胃癌的恶性表型 ［29］ 。最近的研究表
被激活的Wnt/JNK信号通路就可以影响胃癌的侵袭 明 CAF 也可以通过作用 TAM 来影响癌症进展。