Page 17 - 南京医科大学自然版

第46卷第10期 王新新，黄伯贤，陆嘉逢. PUS7通过mRNA假尿嘧啶化调控胚胎发育过程中神经
2026年10月 谱系分化平衡［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（10）：1437-1449 ·1447 ·

Pus7 缺失并未显著破坏 mESC 基础多能性的维持， 系，但常常会影响其从祖细胞状态向成熟细胞状态
但可以在分化启动前重塑细胞的基础状态，并进一 的推进。本研究中，Pus7缺失同样并非简单决定细
步影响后续神经谱系分化进程。 胞是否分化，而是更具体地影响神经谱系分化的阶
既往研究表明，干细胞状态的维持并不完全依 段转换效率：细胞更容易进入早期神经祖细胞程
赖单一RNA修饰酶，而更多取决于核心转录因子网 序，却难以顺利完成后续神经元成熟相关程序。因
络及其表观调控稳态 ［25-26］ 。以 m6A 相关研究为例， 此，PUS7的作用重点不在于决定细胞是否进入神经
Mettl3缺失的胚胎干细胞和胚前上胚层在存活前提 谱系，而在于维持神经谱系分化不同阶段之间的有
下仍可维持多能状态，但其向分化状态转换受阻，提 序转换。
示分化缺陷并不一定以多能性崩塌为前提 ［27-28］ 。 本 本研究表明，PUS7对神经发育的调控作用并非
研究中，Pus7 缺失同样未从根本上破坏 mESC 的多 局限于单一层面，而更可能体现为多个RNA调控环
能性维持网络，而是更可能通过改变细胞增殖和细 节的共同失衡。既往研究表明，PUS7可通过tRNA/
胞周期状态，间接影响其后续分化潜能。值得注意 tRF 相关机制调控翻译，并影响干细胞状态或肿瘤
的是，Pus7缺失后细胞出现G1期延长，表明其基础 发生 ［18-19］ 。在本研究的神经定向分化模型中，部分
生理状态已经发生改变。已有研究表明，mESC 通 神经连接相关转录本同时出现Ψ修饰下降和表达下
常具有较短的G1期和较快的增殖特征，而 G1 期延 调，如 Nrxn3、Adam23、Plxnd1、Slc1a1、Ulk4 和 Ahi1
长往往意味着细胞对分化信号更为敏感，并与神 等。这些基因多与轴突导向、突触黏附、神经网络
经外胚层倾向增强相关 ［29］ 。因此，本研究在 EB 分 建立及细胞骨架动态调控等过程相关 ［36-37］ ，证明了
化中观察到的外胚层倾向增强，以及在神经定向 PUS7 介导的 mRNA Ψ修饰参与了神经分化后期分
分化中观察到的早期神经程序增强，可能首先起 子程序的维持。结合 PUS7 作用于 pre⁃mRNA 并影
始于 Pus7 缺失引起的细胞周期重塑和命运准备状 响RNA加工的报道 ［10，13］ ，推测Pus7缺失所致的神经
态改变。 发育相关表型是层次 RNA 转录后调控异常共同作
不同Ψ合成酶在底物选择和生物学功能上存在 用的结果。
差异。DKC1/Dyskerin 主要参与 rRNA 假尿嘧啶化、 目前已有报道 Pus7 致病变异患者常表现为智
核糖体生物发生及端粒维持等基础细胞过程，而 力障碍、小头畸形、语言发育迟缓和行为异常等复
PUS3 主要介导 tRNA 特定位点Ψ化，并与神经发育 杂表型 ［15-16］ 。本研究发现，Pus7 缺失不仅影响早期
异常相关 ［30-32］ 。与上述酶相比，PUS7 不仅可作用于 神经祖细胞程序，还干扰后续神经成熟及神经连接
tRNA，还可参与mRNA/pre⁃mRNA的Ψ化修饰，因此 相关基因网络，该结果为理解 PUS7 致病变异患者
其在发育调控中的作用可能具有更明显的转录后 提供了细胞和分子层面的解释。后续系统的研究
调控特征。本研究中通过 BID⁃seq，检测到 Pus7 缺 将为临床诊断和治疗提供靶点和理论依据。本研
失导致893个mRNA 上Ψ化的丢失，证明PUS7参与 究仍存在一定局限，mESC 体外分化体系虽有助于
了 mRNA 的修饰加工；从功能上来说，Pus7 缺失并 解析 Pus7 缺失的细胞自主性效应，但不能完全模拟
未造成 mESC 多能性崩塌或早期致死样表型，而更 体内胚胎发育过程中复杂的组织微环境、信号梯度
突出地表现为外胚层程序增强。这提示PUS7在发 和细胞间相互作用，未来需结合小鼠模型、体内神
育中的作用并非主要体现为基础生存必需，而更倾 经发育分析及Pus7 挽救实验进一步验证PUS7在体
向于通过调节转录后程序影响命运转换的方向性。 内神经发生中的作用。
神经发生并非简单线性过程，而是涉及多能性 综上，Pus7 并非维持 mESC 多能性的核心必需
退出、神经外胚层指定、神经祖细胞扩增、神经元细 因子，但其缺失可在未分化阶段通过改变细胞周期
胞成熟及神经连接建立等连续阶段 ［33］ 。已有研究 结构重塑命运准备状态，并在神经分化过程中导致
表明，m6A可参与神经干/祖细胞状态转换和分化时 早期神经祖细胞程序增强、后期成熟相关程序受
序调控，其异常可导致神经前体细胞状态维持异常 阻。这一过程可能与神经连接相关mRNA的Ψ修饰
或成熟延迟；m5C、m7G 等 RNA 修饰也可通过影响 下降及其表达受损有关。本研究为理解mRNA Ψ化
RNA 稳定性、翻译效率和细胞应激反应，参与神经 参与胚胎早期神经发生提供了实验依据，也为阐释
前体细胞增殖、迁移及成熟过程 ［34-35］ ；这些研究表 PUS7 异常与神经发育障碍之间的联系提供了新的
明，RNA 修饰异常并不一定阻止细胞进入神经谱 线索。