Page 148 - 《南京医科大学学报》自然科学版2026年第2期
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第46卷第2期
               ·304 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年2月


              每日1次、200 mg 每日2次或400 mg每日1次，其中
                                                                6 潜在防治靶点
              一项Ⅲ期临床试验正在进行 。
                                       ［44］
              5.2  ECP和TLI                                           随着 LTx 技术不断进步，如何有效延缓 BOS 患
                  ECP 结合了白细胞分离与光活化处理，作为一                        者疾病进展、逆转病理改变，已成为当前临床关注
              种免疫调节治疗手段，在 LTx 术后 BOS 中的应用逐                      的重点。近年来，BOS 发病机制的深入研究推动了
              渐增多。其主要通过促进免疫耐受、增加或稳定                             多个潜在防治靶点的发现，为治疗策略的优化提供
              Treg 细胞，以减缓 BOS 进展，提高患者生存率。临                      了新方向。
              床研究显示，ECP 治疗后的 BOS 患者 5 年生存率可                          表2总结了部分具有代表性的可用于治疗干预
                                                        ［45］
              达 95%，显著高于对 ECP 治疗无反应者的 60%                  。    及预后评估的潜在靶点。其中，Treg 细胞在维持免
              机制研究进一步揭示，ECP 可调控特定 miRNA 的                       疫稳态、抑制移植物免疫反应方面具有重要作用。
              表达水平，下调 miR⁃23b⁃3p、上调 miR⁃155⁃5p，二者               CNI、CTLA4⁃Ig 和 IL⁃2 抗体可通过降低 Treg 细胞水
              共 同 靶 向 SMAD4 mRNA，并 通 过 其 与 SMAD7 及              平，减轻纤维化与气道闭塞，而 mTOR 抑制剂、组蛋
              SMAD3 的相互作用，调节 TGF⁃β通路，在免疫耐受                      白去乙酰化酶抑制剂、低剂量 IL⁃2 及兔抗胸腺细
              及纤维化调控中发挥关键作用。此外，Benazzo等                  ［46］   胞球蛋白则可促进 Treg 细胞增殖，从而增强免疫
              研究发现，ECP 治疗初期的绝对 FEV1 值可用于预                       调控能力。高纯度 Treg 细胞（CD4 CD127 CD25               +
                                                                                                       low
                                                                                                 +
              测长期疗效，提示 BOS 患者应尽早接受 ECP 治疗。                      FOXP3 CD62 CCR7 T）可从外周血或脐带血中分
                                                                             Lhi
                                                                                   +
                                                                       +
              治疗方案通常为前 12 周每 2 周 1 个疗程，随后 8 周                   离，并在移植早期使用，以提高免疫耐受水平                       ［12］ 。
              内每4周1个疗程。另有研究指出，ECP在BOS 3 期                       外泌体诱导调控作为BOS防治的新策略，已通过小
              患者中疗效更为显著，而延长治疗间隔也有助于                             分子抑制剂［如中性鞘磷脂酶2（neutral sphingomye⁃
              改善患者预后，并可作为 BOS 严重程度的间接评                          linase 2，nSMase2）抑制剂、盐酸丙咪嗪］在体外肺
              估指标   ［47］ 。                                      灌注试验进行探索，旨在改善器官功能                   ［51］ 。CO 作
                  TLI 作为 BOS 的二线治疗方式，在延缓肺功能                     为一种关键的内源性信号转导物质，具有抗炎和抗
              恶化、提高患者生存率方面具有一定作用，尤其适                            纤维化的作用，已有动物实验证明了其有效性，但
              用于对阿奇霉素治疗无效及 BOS 2~3 期的患者。                        由于其治疗窗狭窄，仍需在精准监测血氧饱和度的
              TLI 的免疫调节作用主要通过耗竭外周淋巴细胞、                          条件下开展临床试验           ［52］ 。miR⁃27a⁃3p 可通过抑制
              上调调节性 NKT 以诱导免疫耐受。但治疗过程中                          TGF⁃β1/Smad 通路减少成纤维细胞分化，并通过阻
              常发生白细胞减少、恶心、厌食及吞咽困难等不良                            断 TLR4/IRAK4 信号抑制树突状细胞成熟，从而减
              反应  ［48］ 。据 Lebeer 等 ［49］ 报道，TLI 治疗后患者 2 年        轻纤维化和免疫反应。尽管该靶点在动物实验中
              总生存率可达 44%。目前临床常用的标准化 TLI                         显示良好前景，但目前尚无注册的临床试验，仍需进
              方案为：总剂量 8 Gy，分 10 次完成，每周照射 2 次，                   一步验证其长期安全性与疗效               ［53］ 。另外，组织蛋白
              持续 5 周，主要靶区包括膈上及膈下淋巴结、脾脏                          酶 B、抗 S100 钙结合蛋白 A8/A9 抗体（S100A8/A9）、
              及胸腺。                                              铁过载诱导的铁死亡也在相关研究中展现出一定
              5.3  再次LTx                                        前景  ［54-56］ 。
                  对于药物及其他治疗手段无效的BOS 患者，再                             多种生物标志物已被提出可用于早期识别
              次LTx仍是目前唯一可能有效的治疗选择。尽管如                           BOS、预测疾病进展及评估疗效。如 MSK1 抑制
              此，再次LTx的患者总体预后不佳，患者的1年、3年                         剂、Fpr⁃1 基因、NLRP3 炎症小体相关分子、基于
              和5年生存率分别为64%、39%和21%，显著低于首                        PI3K⁃AKT 通路的 TK⁃PQ 药物、表达 CD9 的 B 细
              次 LTx 患者的 84%、71%和 61% 。值得注意的是，                   胞、POU2类因子1、A2MG 、MMP⁃9、CTSL1及供体来
                                          ［2］
              因 BOS 接受再次移植的特定患者群体其术后长期                          源的游离 DNA 百分比（percentage of donor⁃derived
              生存情况相对较好。Verleden 等           ［50］ 回顾性研究发         cell⁃free DNA，%ddcfDNA）等，均被认为具有作为
              现，该类患者术后 1 年、3 年和 5 年生存率可分别提                      治疗靶点或预测指标的潜力               ［19，57］ 。此外，肺组织
              高至 84%、67%和 51%。但再次 LTx 患者仍有发生                    中 Ⅳ 型 胶 原 α5 链（collagen type Ⅳ alpha 5 chain，
              BOS的风险，临床需持续监测患者病情变化，并及时                          COL4A5）的表达水平与肺功能参数和生存率显著
              调整治疗策略。                                           相关，可作为潜在预后指标进行研究                  ［58］ 。Gal⁃9 和
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