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第46卷第4期
               ·516 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年4月


              Ataxin⁃3 通过抑制组 HAT 活性，降低突触可塑性相                    常聚集密切相关。研究揭示，Ataxin⁃3 通过编辑特
              关基因启动子区的组蛋白乙酰化水平，进而损害长                            异性泛素链在 ALS 模型中发挥神经保护作用。细
              期突触抑制；使用HAT激动剂（如丁酸盐）可部分逆                          胞实验及体外结合实验证实，无论是野生型还是突
                                                       ［35］
              转这一缺陷，提示了表观遗传干预的治疗潜力 。                            变型 SOD1，都能直接结合 Ataxin⁃3 的 UIM 结构域。
              3.2 Ataxin⁃3与AD                                   Ataxin⁃3通过其去泛素化酶活性，特异性水解SOD1
                  AD 的核心病理特征包括淀粉样蛋白（amyloid                     蛋白上K63连接的多聚泛素链。这一修饰变化减少
              β，Aβ）斑块沉积和由过度磷酸化 tau 蛋白构成的神                       了 SOD1 的泛素化水平，并促进其通过自噬途径而
              经原纤维缠结。近年研究表明，Ataxin⁃3与AD关键                       非聚集途径被清除，从而有效减少突变 SOD1 在运
              病理蛋白 tau 存在交叉调控。细胞共表达实验证                          动神经元样细胞中形成的聚集体                 ［42］ 。体内实验进
              实，在 SCA3 背景下，突变的 Ataxin⁃3 聚集可引发氧                  一步支持了这一机制，在过表达突变 SOD1 的转基

              化应激，升高的活性氧促进 tau 异常聚集；反之，tau                      因果蝇中，过表达野生型 Ataxin⁃3 能减少运动神经
                                                                                                        ［42］
              聚集也会加剧氧化损伤，形成正反馈循环                   ［36］ 。临床     元内的SOD1聚集，改善运动功能并延长寿命 。
              样本检测研究显示，在尚未出现明显临床症状的年
                                                                4 总结与展望
              轻SCA3携带者中，其血浆与脑脊液内的tau 水平已
              显著升高，且随病程进展而变化，提示tau可能成为                               Ataxin⁃3 作为 UPS 中的重要去泛素化酶，依托
              SCA3早期病理的体液标志物，也印证了Ataxin⁃3病                      其N端JD结构域、C端UIM泛素结合结构域及polyQ
              理与tau 代谢之间的密切联系           ［37］ 。现尚未有研究证           重复序列，在多种NDD的发生与进展中呈现出典型
              实 Ataxin⁃3 能直接去泛素化 tau 或 Aβ，但其可能通                 的“双重性”。一方面，当 Ataxin⁃3 自身结构或功能
              过多条间接通路参与 AD 病理进程，主要体现为对                          异常时，可转变为致病因子：在 SCA3 中，其 C 端
              上下游关键调控节点的作用。Ataxin⁃3可能通过调                        polyQ 片段异常扩增，诱导蛋白构象不稳定与聚集，
              控周期素依赖性激酶5间接影响tau磷酸化；通过调                          形成具有细胞毒性的包涵体，继而破坏线粒体功
              节分子伴侣⁃E3连接酶复合物影响tau代谢；突变型                         能，放大氧化应激反应并激活炎症通路，最终打破
              Ataxin⁃3的“毒性挟持”效应可能广泛破坏蛋白质稳态。                     细胞稳态。另一方面，在其他NDD情境下，Ataxin⁃3
              3.3  Ataxin⁃3与PD                                  通过 UIM 介导对 K63 型多聚泛素链的识别与编辑，
                  PD 以黑质多巴胺能神经元丢失和α⁃突触核蛋                        促进致病相关蛋白经自噬通路清除，抑制蛋白错误
              白（α⁃synuclein，α⁃SYN）聚集形成的路易小体为特                   折叠与异常聚集，从而发挥神经保护效应。正因如
              征。Ataxin⁃3通过调节泛素化稳态与互作网络参与                        此，Ataxin⁃3 既是多种NDD的关键致病节点，也具备
              PD 相关病理。一方面，Ataxin⁃3 能调节细胞氧化还                     潜在保护作用，其结构与功能状态有望成为诊断与
              原状态。α⁃SYN 过表达细胞模型实验显示，过表达                         预后评估的分子标志，并为靶向干预策略的设计提
              野生型Ataxin⁃3可上调谷胱甘肽水平，增强抗氧化防                       供重要靶点。基于此，可构建Ataxin⁃3在SCA3及其
              御；而突变型 Ataxin⁃3 则主要加剧氧化损伤               ［38-40］ 。  他 NDD 中由“致病”与“保护”两端驱动的整体机制
              另一方面，Ataxin⁃3与PD关键E3连接酶Parkin存在                   模型，并将其与潜在靶向干预策略相衔接（图 3）。
              功能互作。细胞共转染实验证实，Parkin 可泛素化                             尽 管 Ataxin ⁃ 3 在 SCA3、AD、PD、ALS 等 多 种
              突变型 Ataxin⁃3 并促进其通过蛋白酶体降解，从而                      NDD 中均被报道，但其在不同疾病背景下的底物
              减轻毒性     ［41］ 。反之，细胞实验研究发现，突变型                    谱、相互作用网络及信号通路调控是否存在差异，
              Ataxin⁃3会增强对Parkin的去泛素化，加速Parkin的                 尚缺乏系统性的比较研究。尤其是Ataxin⁃3在神经
              自噬性清除，导致其稳态水平下降，进而削弱细胞                            元与胶质细胞中的功能可能具有细胞类型特异性，
              清除错误折叠蛋白的能力             ［21］ 。这种双向调节构成            这对其在神经炎症与微环境中的作用解读带来挑
              一个精细的平衡，Ataxin⁃3突变会破坏此平衡，加剧                       战。在病理状态下，Ataxin⁃3 何时以及如何从维持
              α⁃SYN等蛋白的毒性聚集。                                    蛋白质稳态的保护性酶转变为促进蛋白聚集的毒

              3.4  Ataxin⁃3与ALS                                 性因子，其调控机制尚未明确。polyQ 扩增以外的
                  ALS 与运动神经元中超氧化物歧化酶 1（super⁃                   翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化）、亚细胞定位变化、
              oxide dismutase 1，SOD1）、TAR DNA 结 合 蛋 白 43        不同剪接体表达失衡等，均可能影响其功能转换。
             （TAR DNA⁃binding protein 43，TDP⁃43）等蛋白的异           Ataxin⁃3 在多种 NDD 中均与氧化应激、线粒体功能
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