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第46卷第4期 范 雪，谢鹏宇，侯 霞. Ataxin⁃3介导的蛋白质稳态失衡在神经退行性疾病中的作用研
2026年4月 究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：512-519 ·513 ·

the future，it is necessary to further analyze the molecular network of Ataxin⁃3 in NDDs and develop small molecule drugs or gene
therapies targeting its functional regulation，so as to provide new strategies for precise intervention of NDDs.
［Key words］ Ataxin⁃3；neurodegenerative disease；deubiquitination；protein homeostasis；neuroinflammation
［J Nanjing Med Univ，2026，46（04）：512⁃519］

神 经 退 行 性 疾 病（neurodegenerative disease， His119（组氨酸）⁃Asn134（天冬酰胺），是其去泛素化
NDD）是指一类在中枢神经系统特定环路内出现神 活性的结构基础 ［11-13］ 。该结构域含2个泛素结合位
经元持续丧失与功能衰减的慢性疾病 ［1-3］ 。其临床 点：位点1直接参与催化，特异识别泛素分子C端并
谱系可涉及记忆与执行功能受损、运动迟缓、步态 水解其异肽键；位点 2 与泛素 Ile44 疏水面结合，不

异常等，代表性疾病包括阿尔茨海默症（Alzheimer’s 直接催化，但可增强对多聚泛素链（尤其含Lys63连
disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、肌 接）的识别与装载，从而拓展底物谱 ［10］ 。UIM主要分
萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 布于第 223~240 位与第 243~260 位，作为泛素化蛋

及脊髓小脑性共济失调 3 型（spinocerebellar ataxia 白的识别/锚定位点，协同 JD 完成底物选择与链型
type 3，SCA3）等。伴随人口老龄化加速，NDD 在全 编辑 ［14-15］ 。值得注意的是，细胞实验研究发现，当
球疾病负担中的占比不断上升，发病与患病风险呈 CAG 重复扩增导致 polyQ 延长时，UIM 的结合能力
［12］
［4］
显著的年龄依赖性增长 。尽管相关病理机制研究 受到抑制，影响对多聚泛素链的装配与处理 。
持续推进，对于病程起始与进展的关键环节仍缺乏 Ataxin⁃3 经可变剪接形成多种亚型，差异主要
一致结论，现有治疗多以症状控制为主，因而对患 集中于C端序列。其中Ataxin⁃3⁃3a与Ataxin⁃3⁃3c的
者生活质量、家庭照护与社会卫生资源产生长期而 研究最为充分；3a 进一步分为 3aL、3aS。细胞实验
沉重的压力。 研究发现，与 3aL、3c 相比，3aS 的半衰期更短，主要
Ataxin⁃3隶属Machado⁃Joseph病（Machado⁃Joseph 经蛋白酶体途径清除，而其余亚型更多依赖自噬途
disease，MJD）蛋白酶家族，是人类细胞内重要的去 径。蛋白互作方面，3aL、3aS与Parkin及高分子量泛
泛素化因子，通过编辑底物的泛素链构型以维系蛋 素化底物的结合更为紧密，而3c则可能具有与之不
［5］
白质与细胞稳态 。健康人群的 ATXN3 基因多携 同的互作特异性 ［16］ 。综上，Ataxin⁃3的基因定位、蛋
带 12~40 个 CAG 重复；而在 MJD 相关病理状态下， 白结构域构成及主要剪接亚型可归纳为统一的结
重复数可扩展至 62~84 个甚至更高，促使其 C 端多 构框架模型（图1）。
聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）片段异常延长，进
Human ATXN3 gene
而诱发构象异常与聚集，形成毒性包涵体并驱动
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Stop
SCA3的发生与发展 ［6-7］ 。除SCA3外，近年证据显示
Ataxin⁃3功能或稳态失衡也介入多类NDD病程。基 Start cAGn
于此，文章系统归纳Ataxin⁃3的结构与分子功能，梳 ATXN3 mature transcripts
理其在典型NDD中的机制线索与研究进展，以期为 2UIM 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
靶向Ataxin⁃3的干预策略与转化研究提供依据。
3UIM 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1 Ataxin⁃3的基因定位与蛋白结构特征 Ataxin⁃3 proteins
Ataxin⁃3a⁃long（3aL）
人类ATXN3基因位于染色体14q32.1，含11个外 N Josephin UIM UIM 10Q C
domain
显子，编码分子量约42 kDa的Ataxin⁃3蛋白，广泛表 Ataxin⁃3a⁃short（3aS）
Josephin
达于外周组织与中枢神经系统神经元中 ［8-9］ 。Ataxin⁃3 N domain UIM UIM 10Q C
Ataxin⁃3c（3c）
的最长剪接变体由 376 个氨基酸组成，典型结构包 Josephin
N UIM UIM 10Q UIM C
括：N 端 Josephin 结构域（Josephin domain，JD）、C 端 domain
3段泛素结合基序（ubiquitin⁃interacting motif，UIM）， 图 1 Ataxin⁃3基因及蛋白结构示意图
以及polyQ重复序列 ［8，10］ 。位于第1~170位氨基酸的 Figure 1 Schematic diagram of the Ataxin⁃3 gene and
protein structure
JD 含 有 保 守 的 催 化 三 联 体 Cys14（半 胱 氨 酸）⁃