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第46卷第4期 范 雪，谢鹏宇，侯 霞. Ataxin⁃3介导的蛋白质稳态失衡在神经退行性疾病中的作用研
2026年4月 究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：512-519 ·515 ·

转录过程 ［27-28］ 。同时，体外结合实验及细胞转录实 乙酰化可降低 DNA⁃组蛋白亲和力、促使染色质松
验证实，Ataxin⁃3 的 C 端（含 polyQ 区）可结合 CREB 弛并利于转录因子与RNA聚合酶Ⅱ的进入，Ataxin⁃3
结合蛋白（CREB⁃binding protein，CBP）/E1A 结合蛋 对乙酰化的抑制最终体现为对转录起始与延伸的
白 p300（E1A binding protein p300，p300）/p300/CBP 整体负向调控 ［27，29］ 。综上，Ataxin⁃3 通过“募集去乙
相关因子（p300/CBP⁃associated factor，PCAF）等共激 酰化⁃限制共激活⁃抑制乙酰化”的串联机制重塑染
活因子，削弱 CREB 在 CRE 增强子上的共激活体募 色质状态并限制基因转录。
集与环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， 综观上述去泛素化、蛋白质质量控制、信号转
cAMP）反应基因的转录输出 ［27］ ；其 N 端还能直接结 导及转录调控环节，Ataxin⁃3构成了连接UPS、自噬/

合组蛋白并抑制蛋白乙酰转移酶（histone acetyl⁃ ERAD 与炎症、代谢及表观遗传调控的多层级网络
transferase，HAT）介导的乙酰化修饰。鉴于组蛋白 （图2）。

Ataxin⁃3 ubiquitin Ataxin⁃3⁃regulated
Ataxin⁃3 substrate
chain recognition mode signaling pathways

K48⁃Ub6
Ataxin⁃3
（JD｜UIMs｜polyQ）
Parkin CHIP

S100A8
HIF⁃1α
K63⁃Ub6
Ataxin⁃3 NF⁃κB
Chromatin remodeling and
transcription
CBP/p300/PCAF（HATs）
VCP/p97 LC3C
HDAC3/NCoR
Josephin domain
UIM
Histones（H3/H4）⁃
PolyQ transcriptional
regulation
Ub hydrophobic
patch

图 2 Ataxin⁃3介导的蛋白质稳态与细胞信号/转录综合调控网络示意图
Figure 2 Schematic diagram of Ataxin⁃3⁃mediated protein homeostasis and integrated regulatory network of cellular sig⁃
naling/transcription

直接引起的常染色体显性遗传病。细胞实验及动
3 Ataxin⁃3 功能失衡在神经退行性疾病中的作用
物模型研究证实，突变型Ataxin⁃3因其延长的polyQ
机制
片段而发生构象不稳定、错误折叠，并形成核内包
Ataxin⁃3 作为关键的去泛素化酶，其功能与稳 涵体，产生直接的蛋白毒性，导致小脑、脑干等部位
［7］
态失衡是多种 NDD 共享的病理环节 ［30-32］ 。其突变 神经元死亡 。其致病机制远不止于物理性聚集：
可直接导致SCA3，而其异常调节或相互作用则深度 首先，SCA3 模型小鼠实验显示，Ataxin⁃3 突变体损
参与 AD、PD、ALS 等疾病的蛋白聚集、清除障碍与 害线粒体功能，在小鼠纹状体中导致复合体Ⅱ活性
神经元毒性进程 。 下降、ATP生成减少及氧化应激增强，从而诱发细胞
［33］
3.1 Ataxin⁃3与SCA3 凋亡 ［34］ 。其次，它通过表观遗传机制干扰神经元功
SCA3是由ATXN3基因CAG重复异常扩增（>40次） 能。在 SCA3 转基因小鼠的浦肯野细胞中，突变型