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第46卷第4期
               ·514 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年4月


                                                                网相关降解（ER⁃associated degradation，ERAD）。其
              2 Ataxin⁃3介导蛋白质稳态的核心生物学功能
                                                                中，UPS是真核细胞维系蛋白质稳态的核心机制；细
              2.1 Ataxin⁃3的去泛素化功能                               胞实验中，过表达 Ataxin⁃3 可显著降低多类底物的
                  泛素化是细胞内维持蛋白质质量与信号稳态                           泛素化水平，提示其对UPS 的动态平衡具有调节作
              的核心机制，主要借助泛素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃                    用 ［19］ 。在 ERAD 环节，Ataxin⁃3 与 VCP/p97 相互作
              proteasome system，UPS）对特定底物实施选择性降                 用，协助其将内质网来源的错误折叠底物转运至蛋
              解 ［17］ 。作为泛素特异性蛋白酶家族成员，Ataxin⁃3                   白酶体降解。然而，Ataxin⁃3与VCP/p97的结合可削
              的核心作用在于依赖其特征结构域发挥去泛素化                             弱 VCP/p97 与泛素识别因子 1 的相互作用，进而降
              活性，进而调节 UPS 的动态平衡            ［12，14］ 。在催化过程       低 VCP/p97 对泛素化底物的装载能力，导致内质网
              中，UIM 区域提供对多聚泛素链的特异识别与装                           内错误折叠蛋白的积累           ［24］ 。另一方面，自噬通路是
              载能力，帮助 Ataxin⁃3 与底物或其泛素链形成稳固                      清除polyQ扩增相关异常蛋白的重要屏障。细胞实
              复合物；随后由 JD 催化切断泛素⁃底物或泛素⁃泛                         验证实，Ataxin⁃3 可与自噬相关蛋白 LC3C、GAB⁃
              素之间的异肽键，实现链的水解与底物的去泛素化                            ARAP结合，并充当选择性自噬受体，促进泛素化聚
              修饰  ［18］ 。体外酶活实验及细胞实验证实，Ataxin⁃3                  集体的清除，从而维持整体蛋白质稳态；而突变型
              对链型与链长具有偏好性：可结合 K48/K63 连接的                       Ataxin⁃3 的介入可能干扰上述选择性自噬过程，破
                                                                                             ［24］
              多聚泛素链，在混合连接的链型中更倾向优先编辑                            坏稳态并诱发神经系统病理改变 。
              K63 片段，并更擅长识别至少含 4 个泛素单体的长                        2.3 Ataxin⁃3影响细胞内信号转导
              链，从而实现对底物“命运”（降解或非降解性信号）                               作为一种去泛素化酶，Ataxin⁃3 通过稳定或编
                            ［19-20］
              的精细化“编辑”          。                               辑关键信号分子的泛素链型，影响其半衰期与活
                  除直接作用于底物外，Ataxin⁃3 还通过去泛素                     性，从而重塑多条信号轴的输出。免疫细胞在受体
              化调节E3泛素连接酶自身的泛素化状态，从而间接                           激活后常由氧化磷酸化迅速转向糖酵解，以满足
              影响底物谱。其与Parkin相互作用并对其进行去泛                         炎症反应时机体对能量与生物合成底物的需求。
              素化修饰    ［21］ 。细胞实验研究表明，在一般条件下，                    巨噬细胞体外培养实验显示，在核苷酸结合寡聚
              Parkin以K27/K29链为主的自泛素化有助于其稳定                      化结构域蛋白 2（nucleotide⁃binding oligomerization
              与功能维持；而当 Ataxin⁃3 polyQ 片段异常延长时，                  domain⁃containing protein 2，NOD2）或 Toll 样受体 2
              其对 Parkin 的去泛素化活性增强，优先切除 K27/                     刺激的巨噬细胞中，缺失 Ataxin⁃3 会显著降低白细
              K29链，促使Parkin更易经自噬途径清除，总体水平                       胞介素⁃6 等炎症因子的产生；机制上，Ataxin⁃3 通过
              下降，由此与 MJD 患者中可见的 PD 样病理改变相                       去 泛 素 化 抑 制 缺 氧 诱 导 因 子（hypoxia inducible
              呼应  ［21］ 。另一方面，Hsp70 相互作用蛋白的羧基末                   factor，HIF）⁃1α的蛋白酶体降解，提高其稳态水平，
              端（carboxyl terminus of HSP70 ⁃ interacting protein，  从而推动糖酵解程序与炎症效应的维持                 ［25］ 。除代
              CHIP）与 Ataxin⁃3 构成双向调控：细胞实验证实，                    谢⁃炎症耦合外，Ataxin⁃3也直接连接至促炎/致癌信
              CHIP通过U⁃box结构域介导Ataxin⁃3的K48链泛素                   号。其去泛素化活性可稳定 S100 钙结合蛋白 A8
              化，促进其被蛋白酶体降解以维持稳态；而Ataxin⁃3                      （S100 calcium binding protein A8，S100A8），提升后
              则可去除 CHIP 底物（如错误折叠蛋白、与 Hsp70 结                    者蛋白丰度并持续激活核因子（nuclear factor，NF）⁃κB
              合的异常蛋白）的过度泛素化，从而抑制非必要的                            通路，进而促进细胞增殖与迁移，证明Ataxin⁃3在特

              降解，平衡CHIP的E3活性。相对地，突变型Ataxin⁃                     定情境下具致癌驱动潜能。质谱学证据进一步证
              3 会降低 Parkin 水平并破坏上述精细调控，最终破                      实S100A8为Ataxin⁃3的下游相互作用靶分子，二者
                          ［22］
              坏蛋白质稳态 。                                          的稳定复合有助于维持NF⁃κB的激活态 。
                                                                                                   ［26］
              2.2  Ataxin⁃3参与蛋白质折叠与质量控制                         2.4  Ataxin⁃3的转录调控作用
                  蛋白质稳态依赖于对错误折叠产物的及时处                                Ataxin⁃3除去泛素化功能外也直接参与转录调
              置，以保障细胞存活与功能。常规情况下，异常构                            控。细胞实验研究发现，其与组蛋白去乙酰化酶
              象蛋白要么在分子伴侣协助下重新折叠，要么被标                           （histone deacetylase，HDAC）相互作用并将其募集至
              记后进入 UPS 降解      ［23］ 。作为去泛素化酶，Ataxin⁃3           染色质，增强核小体致密化；在 Ataxin⁃3 缺失时，
              介入多条稳态轴：UPS、自噬⁃溶酶体通路以及内质                          HDAC3 的染色质定位受扰，继而波及 DNA 复制与
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