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第46卷第5期
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              数 CSF 细胞学阳性的结节型或线状⁃结节型（ⅠA/C                       后的Ⅱ期研究进一步证实，VLP不仅可提高颅内病
              型）LM患者，以及CSF中肿瘤细胞负荷较高的病例。                         灶控制率（76%），还可缓解临床症状、延长生存时间，
                                                                                                         ［21］
              3.1  鞘内注射给药途径                                     但相关化疗不良反应发生率高于传统鞘内化疗 。
              3.1.1 腰椎穿刺                                             在临床实践中，鞘内治疗途径的选择应综合考
                  传统腰椎穿刺途径可将抗肿瘤药物直接注入                           虑CSF动力学情况、病灶分布特征、患者全身状况及
              蛛网膜下腔，从而突破血⁃脑屏障、血⁃脑脊液屏障的                          依从性，以实现疗效最大化与安全性的平衡。
              限制。然而，该给药方式在室管膜下区域所产生的                            3.2  鞘内注射药物的选择
              药物扩散距离通常只有数毫米，对局限性或结节性                            3.2.1 化疗药物
              LM 灶的治疗效果较差         ［15］ 。即使在 CSF 循环异常的                MTX是一种叶酸类抗肿瘤药物，通过抑制二氢
              情况下，仍存在药物误入硬膜外、硬膜下间隙的风                            叶酸还原酶发挥抗肿瘤作用。MTX 属于细胞周期
              险。此外，多次腰椎穿刺操作可能诱发出血、感染                            特异性药物，主要作用于S期，其在CSF中的半衰期
              及术后头痛等并发症，并要求患者在术后长时间保                            为 4.5~8.0 h ［22］ 。常用给药方案包括诱导期（每周
              持卧床休息，不仅增加了治疗过程的不便，也加重                            2 次×4 周）、巩固期（每周 1 次×4 周）及维持期（每
              了患者的整体负担。                                         月 1 次直至疾病进展），剂量多为 10~15 mg。Hou
              3.1.2 Ommaya囊途径                                   等 ［23］ 开展的单臂、前瞻性、随机研究比较了15 mg与
                  Ommaya 囊由与侧脑室相连的导管及皮下储液                       10 mg剂量的疗效与安全性，未发现OS差异（15.7周
              器组成，通过微创手术植入脑室系统内。该装置能                            vs. 27.1 周，P=0.116），但高剂量可更快缓解症状且
              够将药物精准注入脑室，从而在 CSF 循环中实现较                         未增加毒性。Boogerd等        ［24］ 的前瞻性、随机对照研究
              为均匀的药物浓度分布。研究显示，经 Ommaya 囊                        则提示，已接受全身及局部放疗的乳腺癌 LM 患者
              脑室内给药的药物浓度可达相同剂量腰椎给药的                             加用 MTX，缓解率（59% vs. 67%）或 OS（18.3 周 vs.
                                                      ［16］
              10倍，并可避免腰椎穿刺约10%的给药失败率 。此                         30.3 周，P=0.32）并未改善，反而增加了不良反应。
              外，Ommaya囊在提高患者舒适性与依从性方面具有                         另一项随机对照研究也显示 MTX 联合阿糖胞苷的
              显著优势，且操作便利。部分研究表明，Ommaya囊                         总体有效率未优于MTX单药，但不同原发肿瘤的获
              治疗可显著延长中位总生存期（overall survival，OS）                益存在差异      ［25］ ：乳腺癌患者中单药优于联合用药
             （9.2 个月 vs. 4.0 个月，P < 0.001），并且植入相关并             （缓解率 65% vs. 25%），肺癌患者则相反（缓解率
              发症的发生率较低          ［17］ 。Dupoiron 等 ［18］ 针对乳腺癌     50% vs. 86%）。鞘内注射MTX常见不良反应包括骨
              LM患者的回顾性研究发现，77%的患者未出现植入                          髓抑制、胃肠道症状及神经系统并发症（如化学性
              并发症，中位OS为158 d。然而，并非所有研究均证                        脑膜炎、迟发性白质病、急性脑病、横贯性脊髓
              实其生存获益，目前尚无充分证据支持接受Ommaya                         炎）。此外，为最大程度降低 MTX 引起的全身性毒
              囊治疗的患者在生存结局上优于接受腰椎途径治                             性风险，建议所有患者常规口服亚叶酸钙10 mg，每
              疗的患者。                                             日1~2次，连续3 d。
              3.1.3  脑 室 ⁃ 腰 大 池 灌 注（ventriculolumbar perfu⁃         阿糖胞苷属于嘧啶类似物，主要作用于细胞周
              sion，VLP）                                         期的 S期，通过抑制细胞DNA聚合酶活性阻断DNA
                  CSF动力学障碍是脑室内给药的主要挑战。由                         合成，干扰肿瘤细胞增殖。常规鞘内注射剂量为25~
              于脑室与腰段蛛网膜下腔之间的距离及结构因素，                            100 mg，治疗方案包括诱导期（每周2次，持续4周）、
              药物可能形成异常浓度梯度，并延长局部滞留时                             巩固期（每周1次，持续4周）和维持期（每月1次，直
              间，增加药物渗入脑实质并引发药物性脑病的风                             至疾病进展）。将阿糖胞苷包封于多层脂质体中可
              险。VLP通过在脑室与腰大池之间建立持续灌注通                           形成一种泡沫状纳米结构，能够在生理条件下延缓
              路，可改善药物在CSF中的整体分布范围与均匀性。                          药物释放，该系统称为脂质体阿糖胞苷                  ［26］ 。脂质体
              研究显示，VLP在改善下肢运动及感觉障碍、尿失禁                          包裹剂型可延长药物释放时间，在 CSF 中维持有效
              等症状方面优于 Ommaya 囊给药            ［19］ 。一项Ⅰ期研         浓度7~14 d，半衰期约43 h（游离型约3.4 h），因此给
              究采用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）（24 mg/d）与人              药间隔可延至每2周1次。Glantz等 的随机对照研
                                                                                                ［27］
              工CSF混合，以20 mL/h速率持续脑室⁃腰池灌注，未                      究显示，脂质体阿糖胞苷与MTX在OS方面相似，但
              见剂量限制性毒性，且相关不良反应较轻                     ［20］ 。随    前者患者无症状及无严重不良反应的时间显著延长
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