Page 134 - 南京医科大学自然版
P. 134
第46卷第5期
·756 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年5月
［48］
依托泊苷是一种通过抑制 DNA 拓扑异构酶Ⅱ 此该剂量被推荐用于后续Ⅱ期研究。Groves等 进
发挥作用的细胞毒性药物，其机制为形成稳定且可 行的Ⅱ期非随机单臂研究共纳入62例LM患者，治疗
逆的药物⁃酶⁃DNA 复合物，从而阻断 DNA 修复过 方案为每周 2 次鞘内注射 0.4 mg 拓扑替康，持续
程，最终诱导细胞死亡。该药物在全身给药时对转 6 周。患者原发肿瘤类型包括乳腺癌（19 例）、肺癌
移性、复发性或难治性脑肿瘤具有疗效，但由于其 （13例）、中枢神经系统肿瘤（14例）及其他类型肿瘤
穿透血⁃脑屏障的能力极低，进入 CSF 的比例不足 （16例）。研究结果显示，第13周和第26周的 PFS 率
3%，即使在静脉高剂量给药后，CSF 中浓度也仅为 分别为 30%（20%~45%）和 19%（11%~34%），中位
［39］
0.1~0.5 μg/mL 。 体 外 研 究 显 示 ，依 托 泊 苷 在 OS 为 15 周（13~24 周）。最常见的不良反应为化学
［40］
0.1~10.0 μg/mL时即可对肿瘤细胞产生细胞毒性 。 性脑膜炎，发生率 32%，其中 3 级不良反应占 5%。
鞘内注射可直接绕过血⁃脑屏障，使低剂量依托泊苷 总体耐受性良好，未观察到新的显著不良反应。
在CSF中达到较高浓度。一项病例报道显示，鞘注依 Yamada 等 ［49］ 报道了一项针对 6 例儿童非典型横纹
托泊苷后，脑室CSF峰浓度为3.6~5.2 μg/mL，谷浓度 肌瘤患者的研究，采用大剂量化疗联合干细胞救
［41］
为0.2~0.6 μg/mL 。另一项研究则发现，鞘内给药 援，续以鞘内注射拓扑替康维持治疗。该方案在避
后 CSF 峰浓度较静脉输注高百倍以上，药物呈双指 免全脑放疗的同时，有效延长了患者的 OS，并改善
数消除，稳态分布容积和总清除率差异较大，且血 了中枢神经系统症状。尽管该研究样本量较小，其
浆中未检测到依托泊苷 ［42］ 。Slavc 等 ［43］ 在一项长期 临床意义仍需通过更大规模的研究加以验证。总
Ⅱ期研究中评估了鞘内注射依托泊苷治疗 11 例弥 之，鞘内注射拓扑替康安全性较好，常见不良反应
漫性非血液系统转移性脑肿瘤儿童的效果，中位 包括恶心、呕吐、头痛、厌食及发热，剂量限制性不
治疗时间为 12 个月（1~31 个月），缓解率为 54.5% 良反应为化学性蛛网膜炎，未见明显血液学不良
（6/11），且未见与鞘内用药相关的长期不良反应，提 反应。尽管其疗效未显著优于其他鞘内化疗药
示其在≥2岁LM患者中的安全有效性。Chamberlain 物，拓扑替康仍可作为实体瘤相关 LM 患者的治疗
等 ［44］ 在Ⅱ期临床研究中纳入 27 例成人 LM 患者（中 选择之一。
位年龄55岁），鞘内注射依托泊苷后，26%患者神经 3.2.2 靶向治疗药物
功能状态改善或稳定，44%患者无应答；应答者的中 曲妥珠单抗是一种靶向人表皮生长因子受体2
位 PFS 为 20 周 ，6 个 月 神 经 系 统 疾 病 PFS 率 为 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的
11%。新诊断LM患者的中位OS为10周，3、6、12个 单克隆抗体，广泛应用于 HER2 过表达的乳腺癌患
月的生存率分别为30%、11%和4%。治疗期间仅5例 者的全身治疗。然而，由于其分子较大，静脉给药
发生一过性化学性蛛网膜炎，未见血液学毒性。既 后 CSF渗透率极低，血清/CSF 药物浓度比约420∶1。
往研究一致表明，鞘内依托泊苷具有良好的耐受 联合放疗时，该比值显著降至76∶1，在合并LM的患
性。这一结论在 Park ［45］ 首次报道的 MTX 一线治疗 者中，该比值进一步降至 49∶1 ［50］ 。在 HER2 阳性乳
失败的 NSCLC 患者挽救治疗病例中得到进一步支 腺癌伴中枢神经系统转移的大鼠模型中，鞘内注射
持。近年来相关研究虽相对有限，但 Pajtler 等 ［46］ 在 曲妥珠单抗安全可行，未观察到不良反应事件，且
儿童及青年难治性或复发性恶性脑肿瘤中验证了 显著延长生存期，优于全身给药或同型对照抗体处
其良好的安全性。不良反应主要为轻度、一过性症 理 ［51］ 。基于动物实验结果及曲妥珠单抗系统给药
状，包括头痛、癫痫发作、恶心及神经心理改变，均 的安全性，研究者将目光转向其鞘内给药在 HER2
未观察到血液学毒性。 阳性乳腺癌LM患者中的应用。
拓扑替康作为一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，在成 Figura 等 ［52］ 回顾性比较了鞘内注射曲妥珠单
人和儿童多种实体瘤的治疗中显示出良好疗效。 抗、鞘内 MTX 单药化疗及全脑放疗在 56 例乳腺癌
Blaney等 ［47］ 开展的一项Ⅰ期临床研究，采用鞘内注射 LM 患者中的疗效与安全性，其中 18 例接受鞘内曲
拓扑替康以评估最佳剂量及剂量限制性不良反应。 妥珠单抗治疗。初始剂量为20~50 mg，维持剂量为
通过剂量递增试验，确定最大耐受剂量为0.4 mg，剂 80 mg，给药间隔不一。结果显示，3组患者6个月中
量限制性不良反应表现为给药后24 h内出现的化学 枢神经系统 PFS 率分别为 44%、18% 和 26%（P=
性脑膜炎，临床症状包括发热、恶心、呕吐、头痛及背 0.04），6 个月总生存率分别为 67%、39%和 31%（P=
痛。在可评估的23例患者中，6例达到病情稳定，因 0.01），提示鞘内曲妥珠单抗在疾病控制和生存获益
