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第46卷第6期
               ·830  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


                                                                两个在 PH 血浆或组织中表达显著降低的 miRNA：
              3 讨    论
                                                                miR⁃150 和 miR⁃125a，证实在 PH 大鼠/小鼠、PH 患
                  本研究揭示了SMOC2在PH病理因素缺氧刺激                        者的肺组织以及缺氧诱导PASMC中，两者表达均显
              下 PASMC 表型转换中的关键作用，并阐明了其受                         著降低。功能上，过表达 miR⁃125a 和 miR⁃150 能够
              miR⁃125a与miR⁃150转录后调控的分子机制。研究                     有效抑制PASMC的增殖和迁移，促进其向收缩型转
              不仅证实了SMOC2在PH患者及动物模型肺组织中                          换，这些实验结果验证了 miR⁃125a、miR⁃150 作为
              异常高表达，更深入地论证了SMOC2促进了肺动脉                          PASMC增殖“刹车”分子的功能。
              平滑肌细胞的表型转换。在分子机制层面，明确了                                 研究同时通过一系列分子生物学实验证实
              SMOC2 作为 miR⁃125a 与 miR ⁃150 的直接靶基因参              SMOC2 是 miR⁃125a 与 miR⁃150 的共同靶基因。两

              与 PASMC 表型转换的调控，梳理出一条“miRNA ⁃                     者通过结合 SMOC2 mRNA 的 3′⁃UTR，负调控其蛋
              SMOC2 ⁃PASMC表型转换”的清晰信号轴，为理解肺                      白表达。当缺氧刺激时 miR⁃125a、miR⁃150 表达缺
              动脉高压时 PASMC 异常增殖的复杂病理机制提供                         失，其对SMOC2的抑制作用解除SMOC2蛋白升高，
              了新的理论框架以及潜在治疗靶点。                                  进而驱动PASMC的增殖、迁移与表型转换。这些实
                  SMOC2作为SPARC家族重要成员，既往研究已                      验结果阐释了miR⁃125a、miR⁃150作为PASMC 增殖
              提示其在血管损伤修复、内皮细胞功能紊乱及肺功                           “刹车”分子的机制。
              能调控中扮演重要角色           ［18-19］ 。本研究将其功能拓展                研究阐述的“miR⁃125a/miR⁃150⁃SMOC2⁃PASMC
              至表型转换领域。研究发现在小鼠/大鼠 PH 模型、                         表型转换”调控轴，具有临床转化潜力。首先，
              PH 患者肺组织以及低氧刺激的 PASMC 中，均显示                       SMOC2 可作为 PASMC 异常增殖的潜在生物标志
              SMOC2 蛋白表达显著上调。免疫荧光染色进一步                          物。其次，该轴提供了多层次的潜在干预靶点：恢
              显示，SMOC2 特异性富集于重构肺动脉的中膜层，                         复miR⁃125a/miR⁃150的表达或直接抑制SMOC2，理
              并与平滑肌细胞标志蛋白α⁃SMA共定位，提示其在                          论上均可阻断这一致病通路，从而抑制PASMC的表
              PASMC 功能调控中发挥重要作用。功能获得与缺                          型转换。尤其是在当前PH治疗手段主要集中于血
              失实验互为印证：外源性 SMOC2 重组蛋白上调                          管舒张、而对逆转重构疗效有限的背景下，针对
              PASMC 增殖标志物 PCNA，下调收缩标志物α⁃SMA                     PASMC表型转换的疗法代表了极具前景的新方向。
              和 Calponin1，并促进细胞迁移和增殖；反之，利用                           本研究仍存在一些不足：SMOC2促进PASMC增
              siRNA 敲低 PAMSC 中 SMOC2 表达则产生完全相反                  殖的具体下游信号通路仍不清楚。是否可通过其调
              的表型。这些实验结果提示，SMOC2 是 PASMC 由                      控的经典信号通路，如整合素连接激酶 ILK 等发挥
              收缩表型向合成表型转换的关键正性调节因子。                             作用，仍有待深入探索；虽有研究显示血浆中SMOC2
                  研究表明，SMOC2通过与整合素结合并磷酸化                        可作为临床诊断指标，SMOC2的表达水平可提示心
              ILK，持续活化 Akt 促使 Smad3 磷酸化，进而激活下                   衰严重程度以及再住院率；SMOC2血浆浓度也可作
              游的 ERK 和 MAPK，促进细胞的增殖与迁移                  ［20］ 。  为阿尔茨海默病严重程度的提示，但是由于本课题
              SMOC2通过其整合素结合域（特别是通过RGD基序                         PH 患者样本数量较少，后期需要继续收集 PH 患者
              或类似位点）与整合素相互作用，促进 TGF⁃β1 活                        血液样本进一步分析其作为循环标志物的可行性。
              化，参与心肌细胞的纤维化过程               ［21］ 。ILK和TGF⁃β1          综上所述，本研究揭示了SMOC2促进低氧诱导
              被证实是调控PASMC表型转换的关键因子。PH患                          的 PAMSC 表型转换，并阐明了其表达受 miR⁃125a
              者 PASMC 分泌的纤连蛋白通过整合素信号激活                          与miR⁃150转录后抑制的精细调控机制。这一发现

              ILK，活化的 ILK 抑制 LATS1，形成 Yap⁃纤连蛋白⁃                 不仅深化了对PASMC表型转换分子机制的理解，还
              ILK⁃LATS1正反馈环路，促进PASMC的增殖和凋亡                      以“miR⁃125a/miR⁃150⁃SMOC2轴”为靶点的、旨在逆
              抵抗  ［22］ ；TGF⁃β1通过Smad2/3通路促进PASMC的增              转 PASMC 表型转换的新型治疗策略奠定了坚实的
              殖、迁移以及向合成表型的转换               ［23］ 。因此，SMOC2       理论基础。
              可能通过 ILK 或者 TGF⁃β1 信号通路，作为“内源性                        利益冲突声明：
              增殖增强子”调控PASMC表型转换。                                    所有作者声明无利益冲突。
                  越来越多的证据表明，miRNA 的失调是 PH 中                         Conflict of Interests：
              PASMC 表型转换的重要驱动力            ［12］ 。本研究聚焦于              All authors declare no conflict of interests.
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