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第46卷第9期
               ·1400 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              与分选进入溶酶体/蛋白酶体降解之间动态平衡，从                           转录水平或总 PD⁃L1 蛋白表达，但 PD⁃L1 的实际免
              而重塑免疫检查点分子的可用性以及抗原提呈分                             疫抑制能力并不完全等同于其表达丰度。只有当
              子的功能状态。在这一过程中，泛素化可以促进蛋                            PD⁃L1完成正确折叠、修饰和转运，并以稳定且可接
              白进入蛋白酶体走向降解，而去泛素化则可增强蛋                            近的形式存在于肿瘤细胞膜表面时，才可充分参与
              白稳定性    ［22］ ，棕榈酰化可以促使蛋白保留在膜上减                    PD⁃1/PD⁃L1 介导的免疫抑制。因此，PD⁃L1 更适合
              少其降解    ［23-24］ 。此外，其中一部分分子还可被重新                  被理解为一个受膜表面稳态调控支配的动态免疫
              装载进入 EV 并释放到肿瘤微环境甚至循环系统                           检查点分子，而非单纯的静态表达标志物。
              中，使GBM的免疫抑制不再局限于单个肿瘤细胞表                                从机制层面看，PD⁃L1 的免疫抑制效应之所以
              面，而是扩展为一种分布式的免疫逃逸网络                      ［25-26］ 。  具有高度可塑性，关键在于 PD⁃L1 的膜表面稳态受
              基于这一框架，翻译后修饰不应仅被视为静态分子                            翻译后修饰与胞内分选程序共同调控。文章将这
              标记，而更应被理解为调控膜蛋白成熟、定位、回                            种调控程序归为两类：一类是以糖基化、磷酸化和
              收、降解与囊泡输出的关键稳态调控因子，也是理                            泛素化为代表的翻译后修饰，其中，糖基化可促进
              解GBM免疫可见性缺陷和治疗抵抗的重要切入点。                           PD⁃L1 在内质网中的正确折叠和蛋白稳定性，并影
                                                                响其向细胞膜的递送          ［18］ ；泛素化和去泛素化共同参
              2  免疫相关膜蛋白的膜表面稳态调控与GBM免疫
                                                                与 PD⁃L1 的稳定性维持、蛋白酶体或溶酶体降解分
              可见性重塑
                                                                流 ［22，27-28］ ；乙酰化则可影响 PD⁃L1 的亚细胞定位、膜
                  免疫可见性的形成并不只取决于免疫相关分                           表面保留及核转位         ［19-20］ ；磷酸化既可促进后续糖基
              子的表达水平，还取决于这些分子能否在特定时空                            化和膜转运，也可在特定条件下诱导糖基化缺陷并
              背景下以功能性形式呈现于肿瘤细胞表面或EV表                            促进降解    ［17-18］ 。另一类则是以发育调节GTP结合蛋
              面。PD⁃L1、MHC⁃Ⅰ和 CD47 分别代表了 GBM 适应                  白2（developmentally regulated GTP⁃binding protein 2，
                                                                      ［29］
              性免疫抑制、抗原提呈识别和先天免疫吞噬抵抗中                            DRG2） 、转运蛋白颗粒复合物亚基 4（trafficking
              的关键膜蛋白界面；EV则进一步将局部膜表面信号                           protein particle complex subunit 4，TRAPPC4） 、亨
                                                                                                        ［30］
              扩展至肿瘤微环境和外周循环。围绕这些分子和                             廷顿蛋白相互作用蛋白 1 相关蛋白（huntingtin⁃
              结构，可以从蛋白成熟、质膜递送、膜表面驻留、内                           interacting protein 1 ⁃ related protein，HIP1R） ［31］ 和
              吞回收、降解分流及囊泡输出等层面理解GBM免疫                           CKLF 样 MARVEL 跨膜结构域蛋白 6（CKLF⁃like
              可见性的动态重塑。                                         MARVEL transmembrane domain⁃containing protein 6，
                                                                        ［32-33］
                  需要说明的是，本部分涉及机制的证据来源并                          CMTM6）      为代表的胞内转运与分选调控因子，
              不完全相同。其中，部分机制已有 GBM 组织样本、                         这些调控因子可调控 PD⁃L1 在质膜、循环内体和溶
              原代细胞、动物模型或临床研究支持，可作为 GBM                          酶体之间的动态分布，进而影响其膜表面可用性和
              相关证据重点讨论；部分机制则主要来自泛癌研                             免疫抑制功能。由此可见，PD⁃L1 的功能状态是翻
              究、非 GBM 肿瘤模型或基础膜蛋白转运研究，文章                         译后修饰、胞内分选和膜表面稳定性共同作用的结
              仅将其作为解释GBM免疫可见性重塑的可能机制和                           果。这也说明 PD⁃L1 对免疫细胞抑制能力的强弱，
              未来研究方向。为避免机制泛化，后文在讨论各分                            更多取决于其有效表面存在量，而非单纯的总蛋白
              子时将尽量区分GBM直接证据与外推性机制证据。                           丰度。

              2.1  PD⁃L1的膜表面稳态调控：适应性免疫抑制界                            在 GBM 中，PD⁃L1 的动态调控具有特殊意义。
              面的动态重塑                                            GBM 细胞存在显著异质性，肿瘤干性、治疗压力和
                  PD⁃L1 是 GBM 适应性免疫逃逸中的重要负向                     微环境信号均可影响PD⁃L1相关免疫抑制状态。已

              调控分子。其通过与T细胞表面的程序性死亡受体1                           有研究显示，细胞间黏附分子 1（intercellular adhe⁃
             （programmed cell death protein 1，PD⁃1）结合，抑制 T      sion molecule 1，ICAM1）、Wnt 信号通路（Wnt signal⁃
              细胞活化、增殖及细胞毒效应，从而削弱抗肿瘤免                            ing pathway）、表皮生长因子受体（epidermal growth
              疫反应。近年的研究表明，PD⁃L1从合成成熟、膜递                         factor receptor，EGFR）、β⁃连环蛋白（β⁃catenin）及蛋
              送、内吞回收到降解及外泌体分泌的全过程，均可                            白激酶 B（protein kinase B，AKT）相关信号可通过促
              显著影响其介导的免疫逃逸效应。传统研究多关                             进 CD274 转录   ［34］ 或维持胶质瘤干细胞免疫抑制表
              注分化簇 274（cluster of differentiation 274，CD274）    型 ［35］ ，上调 PD⁃L1 并削弱抗肿瘤 T 细胞反应。这提
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