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第46卷第9期
               ·1402 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              性 pMHC⁃Ⅰ复合物及TCR可接近性。糖鞘脂遮蔽、                       （insulin⁃like growth factor⁃binding protein 2，IGFBP2）
              前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（proprotein                 促进CD47表达，形成hypoxia⁃EV⁃IGFBP2⁃CD47轴，
              convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）介导降解、    进一步放大巨噬细胞吞噬抵抗               ［56］ 。这些证据提示，
              SUMO 化限制抗原提呈等机制虽然为理解 MHC⁃Ⅰ                        CD47是连接致癌信号、翻译后修饰、治疗应激、代谢
              功能性可见性提供了重要线索，但部分证据主要来                            状态和EV通讯的先天免疫可见性调控枢纽。
              自泛癌、非GBM 模型或基础免疫学研究，其在GBM                              GBM 相关前临床研究及机制研究表明，阻断
              中仍需进一步验证。因此，未来研究应结合表面蛋                            CD47⁃SIRPα轴或降低CD47表达可增强巨噬细胞对
              白组学、免疫肽组学、空间转录组和功能性T细胞识                           胶质瘤细胞和胶质瘤干细胞的吞噬，并抑制肿瘤进
              别实验，更准确评估GBM中MHC⁃Ⅰ的功能状态。                          展 ［57-59］ 。这为 CD47 靶向治疗提供了较明确的病种

              2.3  CD47 的膜表面稳态调控：先天免疫可见性与                       相关依据。然而，CD47 并非肿瘤特异性分子，其在
              吞噬抵抗                                              红细胞等正常细胞中也有表达，系统性阻断可能导
                  CD47是GBM先天免疫可见性的关键负向调控                        致贫血等on⁃target/off⁃tumor 毒性   ［60］ 。同时，CD47抗
              分子。与 PD⁃L1 和 MHC⁃Ⅰ主要塑造 T 细胞识别与                    体等大分子药物在 GBM 中还面临血脑屏障和血脑
              适应性免疫应答不同，CD47更直接地作用于巨噬细                          肿瘤屏障限制，尤其是在浸润边缘和屏障相对完整
              胞和小胶质细胞等髓系效应细胞，其通过与巨噬细                            区域，药物暴露不足可能削弱治疗效果                  ［61］ 。另一方
              胞和小胶质细胞表面的 SIRPα结合，传递抗吞噬信                         面，GBM 具有显著空间异质性，不同肿瘤细胞亚群
              号，从而抑制髓系细胞介导的肿瘤细胞清除                   ［52-53］ 。与  对CD47依赖程度不同         ［56］ ；即使 CD47⁃SIRPα信号被
              MHC⁃Ⅰ和 PD⁃L1主要影响T细胞识别及效应抑制不                       解除，吞噬是否真正发生仍取决于巨噬细胞/小胶
              同，CD47更直接决定肿瘤细胞与髓系细胞接触后是                          质细胞活化状态、促吞噬信号强度及局部免疫抑
                                                                      ［58］
              否进入吞噬清除程序。因此，如果说 MHC⁃Ⅰ影响                          制环境 。
              肿瘤细胞能否被CD8 T细胞识别，PD⁃L1影响T细胞                            因此，CD47 靶向治疗在 GBM 中更适合作为联
                                 +
              效应能否维持，那么CD47则主要决定肿瘤细胞能否                          合治疗组成部分，而非单药策略。基于膜表面稳态
              逃避巨噬细胞和小胶质细胞介导的先天免疫清除。                            调控视角，未来可以从多个层面优化 CD47 相关干
                  CD47的抗吞噬功能依赖其膜表面稳定性、受体                        预：其一，联合代谢干预或放疗增敏策略，削弱FAO⁃
              结合可用性及与促吞噬信号之间的平衡。翻译后                             RelA 乙酰化⁃CD47 轴介导的治疗后抗吞噬状态；其
              修饰和蛋白降解分流是维持CD47表面稳定性的重                           二，联合阻断缺氧 EV⁃IGFBP2 相关通路，降低 CD47
              要机制。例如，EGFR激活可增强细胞型Src酪氨酸                         介导的分布式吞噬抵抗；其三，结合髓系细胞重编
              激酶（cellular Src tyrosine kinase，c⁃Src）与CD47的相     程策略，增强解除 CD47⁃SIRPα信号后的实际吞噬
              互作用，并诱导CD47特定位点磷酸化，从而抑制三                          效应；其四，发展局部递送、纳米递送或血脑屏障调
              结构域蛋白 21（tripartite motif⁃containing protein 21，  控策略，以提高脑内药物暴露并降低系统毒性。由
              TRIM21）介导的泛素化和降解，最终增强CD47稳定                       此，CD47 在 GBM 中不应仅被理解为一个可被抗体
              性及其抗吞噬功能        ［54］ 。这一机制说明，CD47的免疫              阻断的吞噬检查点，而应被视为连接膜表面稳态、
              抑制效应并不只是转录水平升高的结果，还与其在                            先天免疫逃逸和治疗抵抗的联合干预节点（表1）。
              细胞膜表面的持续保留和降解逃逸密切相关。换                             2.4  EV介导的分布式免疫抑制与动态监测价值
              言之，CD47 的膜表面稳态调控构成了 GBM 先天免                            EV是GBM免疫可见性由局部细胞膜界面扩展
              疫逃逸的重要分子基础。                                       至肿瘤微环境和外周循环的重要载体。传统观点
                  在GBM中，CD47与治疗适应、代谢重编程和缺                       多将 EV 视为细胞间通讯的旁分泌载体，但从膜表
              氧应答紧密相关。已有研究显示，放疗耐受GBM可                           面稳态调控角度看，其携带的免疫检查点分子、黏
              发生由糖酵解向脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，                附分子、核酸、代谢相关货物和多种膜蛋白，可将原
              FAO）的代谢转换，脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A可                          本局限于肿瘤细胞表面的免疫调控信号扩展到周

              促进核因子κB p65亚基RelA（nuclear factor kappa B          围免疫细胞、肿瘤微环境            ［25，62-64］ 甚至外周循环   ［65］ 。
              p65 subunit RelA，RelA/p65）乙酰化，进而增强CD47            与此同时，EV 也被认为是 GBM 异质性的重要参与
              转录并抑制巨噬细胞吞噬             ［55］ 。此外，缺氧状态下            者 ［66］ ，并有望用于疾病分层和动态监测              ［67］ 。因此，
              GBM 可通过外泌体胰岛素样生长因子结合蛋白 2                          EV 不仅是肿瘤细胞释放的副产物，也可能是 GBM
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