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第41卷第9期        彭丽瑶，魏桂红，黄张建，等. CDDO⁃Me对缺氧诱导的肺动脉外膜成纤维细胞活化的影响［J］.
                  2021年9月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（09）：1273-1280                      ·1279 ·


                殖、迁移和肥大，抑制α⁃SMA、Vimentin和Collagen Ⅰ               诱导的 PAAF 中 NF⁃κB 信号通路的活化，降低下游
                的表达，提示 CDDO⁃Me 能够抑制缺氧诱导的 PAAF                     炎症因子 IL⁃1β和 TNF⁃α的表达。这一结果与既往
                向肌成纤维细胞转化。                                        研究相一致，即Nrf2信号通路与NF⁃κB信号通路之
                    成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化过程受到                           间具有相互作用，Nrf2信号通路的激活可以抑制NF⁃
                复杂的微环境调控，包括生长因子、细胞因子、黏附                           κB的活化以及相关炎症因子的表达                ［30］ ，同时CDDO⁃
                分 子 和 ECM 分 子 。 研 究 表 明 ，缺 氧 可 以 诱 导              Me也在多种疾病模型中表现出抗炎作用 。
                                                                                                      ［15］
                NADPH氧化酶（NADPH oxidases，Nox）表达增加，进                    综上所述，CDDO⁃Me 可以抑制缺氧诱导的
                而产生大量 ROS，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞                          PAAF增殖、迁移以及肌成纤维细胞转化，其可能与
                转化  ［23］ 。抑制 Nox4 或应用抗氧化剂 N⁃乙酰半胱氨                 提高 PAAF 抗氧化应激能力、降低 ROS 水平并抑制
                酸降低细胞内 ROS 水平可以改善博来霉素诱导的                          TGF⁃β1/Smad3信号通路相关。CDDO⁃Me 还可以抑
                肺纤维化    ［24］ 。本研究结果表明，CDDO⁃Me可以显著                 制缺氧诱导的 NF⁃κB 信号通路活化，减少 PAAF 炎
                升高细胞中GSH水平，增加抗氧化金属酶SOD的表                          症因子的释放，发挥抗炎作用。现有的PAH治疗药
                达，减少缺氧诱导的 ROS 蓄积和脂质过氧化产物                          物在改善肺血管重构方面作用有限，以CDDO⁃Me为
                MDA 的生成，提示 CDDO⁃Me 可以提高细胞抗氧化                      载体研发的CDDO⁃NO，兼具扩张肺血管和抑制肺血
                应激能力。此外，缺氧还可以通过上调缺氧诱导因                            管重构的作用，在野百合碱诱导的PAH大鼠模型中
                子⁃1α（hypoxia inducible factor⁃1α，HIF⁃1α）的表达来      具有一定治疗效果         ［20］ 。在今后的研究中，仍需进一
                促进 TGF⁃β1 的分泌，促进纤维化进程             ［25］ 。TGF⁃β1    步探索 CDDO⁃Me 及以其为载体的生物合成药物更
                是强有力的促纤维化细胞因子，其下游底物分子                             深层次的分子作用机制以及信号通路，为PAH的治
                Smad3 可以结合促纤维化相关蛋白的启动子区域，                         疗提供新的方向。
                促进α⁃SMA和胶原蛋白的表达，诱导基质金属蛋白                         ［参考文献］
                酶组织抑制因子的产生并抑制基质金属蛋白酶的
                                                                 ［1］ HUMBERT M，GUIGNABERT C，BONNET S，et al. Pa⁃
                活性，从而减少ECM降解，因此TGF⁃β1/Smad3信号
                                                                       thology and pathobiology of pulmonary hypertension：state
                通路的过度活化是纤维化疾病发生发展的重要机                                  of the art and research perspectives［J］. Eur Respir J，
                制之一   ［26］ 。本研究结果证实，缺氧可以促进 PAAF                        2019，53（1）：1801887
                分泌细胞因子 TGF⁃β1，激活下游 Smad3 信号通路，                   ［2］ MEYRICK B，REID L. Hypoxia and incorporation of H⁃
                                                                                                              3
                而CDDO⁃Me能够抑制缺氧诱导的TGF⁃β1/Smad3信                         thymidine by cells of the rat pulmonary arteries and alveo⁃
                号通路的活化。以上实验结果表明，CDDO⁃Me可能                              lar wall［J］. Am J Pathol，1979，96（1）：51-70
                通过减少 PAAF 中 ROS 的蓄积，抑制缺氧诱导的                      ［3］ 于富洋，杨胜昌，吉恩生. 血管外膜在低氧性血管重塑
                                                                       中的作用［J］. 生理学报，2018，70（2）：211-216
                TGF⁃β1/Smad3 信号通路的活化来调控 PAAF 向肌
                                                                 ［4］ BELLO⁃KLEIN A，MANCARDI D，ARAUJO A S，et al.
                成纤维细胞转化。
                                                                       Role of redox homeostasis and inflammation in the patho⁃
                    此外，成纤维细胞可以分泌多种炎性因子                    ［27］ ，
                                                                       genesis of pulmonary arterial hypertension［J］. Curr Med
                研究表明，其可能通过激活 STAT3、C/EBPβ等信号
                                                                       Chem，2018，25（11）：1340-1351
                通路，诱导巨噬细胞的招募与激活，促进巨噬细胞                           ［5］ DODSON M，DE LA VEGA M R，CHOLANIANS A B，et
                向炎症表型转化，参与 PAH 的发生发展               ［28］ 。NF⁃κB         al. Modulating NRF2 in disease：timing is everything［J］.
                活化是炎症反应的中心环节，静息状态下NF⁃κB与                               Annu Rev Pharmacol Toxicol，2019，59：555-575
                IκB 结合存在于胞浆中，其功能受到抑制。当细胞                         ［6］ CHIN M P，BAKRIS G L，BLOCK G A，et al. Bardoxolone
                外信号刺激时，IκB被泛素化降解，NF⁃κB得以解离                             methyl improves kidney function in patients with chronic
                并转位至细胞核中，调节炎症趋化因子如单核细胞                                 kidney disease stage 4 and type 2 diabetes：Post⁃Hoc analy⁃
                                                                       ses from bardoxolone methyl evaluation in patients with
                趋化蛋白⁃1和多种炎症细胞因子（如IL⁃6和TNF⁃α）
                                                                       chronic kidney disease and type 2 diabetes study［J］. Am
                的表达，在炎症、氧化应激、细胞增殖与凋亡等过程
                                                                       J Nephrol，2018，47（1）：40-47
                中发挥重要作用       ［29］ 。本研究结果显示，缺氧可以激
                                                                 ［7］ CHERTOW G M，APPEL G B，BLOCK G A，et al. Effects
                活PAAF中NF⁃κB信号通路，诱导NF⁃κB的核转位，                           of bardoxolone methyl on body weight，waist circumfer⁃
                升高NF⁃κB 蛋白磷酸化水平并促进炎症因子IL⁃1β                            ence and glycemic control in obese patients with type 2 di⁃
                和 TNF⁃α的合成释放。而 CDDO⁃Me 可以抑制缺氧                          abetes mellitus and stage 4 chronic kidney disease［J］. J
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