Page 52 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第5期
·648 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年5月

假手术组 手术组 依达拉奉组 6a 6b 号通路的化合物，往往治疗效果有限，这也许正是
脑卒中治疗药物开发难、临床治疗药物缺乏的原因
所在 。因此，多功能的神经保护试剂必然是今后
［7］
卒中药物发展的方向 。
［1］
研究表明，卒中发生时，谷氨酸介导的神经兴
奋性毒性在神经损伤中起重要作用 ［11］ ，而 GABA 系
统是抑制性神经递质，可拮抗谷氨酸介导的兴奋性
损伤，因此能增强GABA活性的物质，具有神经保护
［7］
作用，例如氯美噻唑曾进入三期临床 。近年来，国
内批准了先声药业依达拉奉和冰片的复方制剂“先
必新 ”用于脑卒中的治疗，其中冰片在其中的药理
®
学作用正是 GABA 系统的增强剂 ［12-13］ 。因此，这些
研究成果，为设计多功能的具有 GABA 受体增强活
图3 脑切片TTC染色示意图
Figure 3 Representative of brain slices by triphenyltetra⁃ 性的新型抗脑卒中药物奠定了理论和实践基础。
zolium chloride staining 依达拉奉是一个小分子的抗氧化剂，临床上用
作抗脑卒中药物。研究表明，依达拉奉的苯环可被
众多的基团修饰而不影响分子的抗氧化性，有的基
A GABA GABA+6b 5 μmol/L
团取代还能增强分子的抗氧化性 ［14］ 。丙泊酚临床
上用于麻醉，丙泊酚是 GABA 受体的增强剂和激动
剂，研究表明，丙泊酚具有神经保护作用，其药理学
机制基于其GABA受体激动活性和其自身的抗氧化
GABA
B GABA+6b 20 μmol/L
作用。研究表明丙泊酚的GABA活性对苯环上的取
代基团具有较大的耐受性，例如，2⁃甲基⁃6⁃叔丁基
的GABA增强活性比丙泊酚还强 ［15］ ，另外，GABA活
性对苯环的 4 位取代也具有良好的耐受性。因此，
GABA GABA+6b 40 μmol/L
C
这些研究结果，为设计骨架融合的、具有多功能的
新型小分子抗脑卒中药物打下了良好的基础。
在本研究中，利用骨架融合的药物设计原理，
概念验证性地合成了2个具有依达拉奉结构和丙泊
D 酚结构或其类似物结构的小分子化合物 6a 和 6b。
6b 500 μmol/L
由于依达拉奉和丙泊酚类化合物都具有抗氧化活
性，因此，在DPPH自由基清除实验中，6a和6b体现
了比依达拉奉更强的抗氧化活性。在 MCAO 模型
pA
50 中，6a和6b也体现了比依达拉奉更优异的神经保护
5 s
作用。化合物6b在电生理的实验中，体现了GABA
A：5 μmol/L 6b对12 μmol/L GABA的增强活性；B：20 μmol/L 6b
的增强作用和 GABAR 的直接激动活性，这些都和
对12 μmol/L GABA的增强活性；C：40 μmol/L 6b对12 μmol/L GABA
的增强活性；D：500 μmol/L 6b对GABAA的直接激动活性。 丙泊酚及其类似物在低浓度时具有增强作用、在高
图4 6b的GABA增强活性及直接激动作用 浓度时具有直接激活作用的现象类似 ［16］ 。因此，6b
Figure 4 GABA⁃enhancing and direct agonistic effect of 所体现出来的抗氧化活性和GABA活性基本达到了
6b
概念验证的目的，具有进一步拓展和深入研究的价
值。本研究存在的不足是没有在细胞层面及动物
3 讨 论
层面对化合物进行自由基清除活性的表征。在今
脑卒中导致的神经损伤是多因素、多信号通路 后，计划合成更多的化合物 ［17］ ，做更深入的药理学
共同作用的结果，只针对其中一个靶点或者一个信 研究，例如，在电生理实验中，测定丙泊酚的 GABA