Page 14 - 南京医科大学学报自然科学版
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第42卷第6期
·766 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年6月
序：Cys和His盒，这也是USP家族共有的保守基序， 角度研究OSBPL2的生物学功能将为探索OSBPL2突
催化残基就位于这段基序中。研究结果表明USP14 变致聋的分子发病机制提供新思路。
的 CAT 结构域能够与 OSBPL2 结合，因此 USP14 通 ［参考文献］
过 CAT 结构域切割 OSBPL2 泛素链，从而实现 OSB⁃
［1］ KENTALA H，WEBER⁃BOYVAT M，OLKKONEN V M.
PL2 去泛素化，进而稳定 OSBPL2 表达，这与文献报
OSBP⁃related protein family：mediators of lipid transport
道的 CAT 结构域能够稳定 Tau 蛋白的表达一致 ［13］ 。
and signaling at membrane contact sites［J］. Int Rev Cell
本研究还进一步证实 USP14 通过 UBL 结构域与蛋 Mol Biol，2016，321：299-340
白酶体相结合，并调控OSBPL2的表达。 ［2］ PIETRANGELO A，RIDGWAY N D. Bridging the molecu⁃
Kim等 ［27］ 研究显示USP14的UBL结构域通过与 lar and biological functions of the oxysterol⁃binding pro⁃
泛素链结合，能展现出一些共有的特性。例如，UBL tein family［J］. Cell Mol Life Sci，2018，75（17）：3079-
可以刺激19S蛋白酶体的ATPases，刺激内在26S蛋 3098
［3］ 王天明，曾华沙，王 盈，等. OSBPL2 基因缺陷型巴马
白酶体中无序蛋白Sic1的降解，增加内源性蛋白的
小型猪肥胖相关特征的分析［J］. 南京医科大学学报
降解速率等。这些研究提示，UBL 结构域在调控蛋
（自然科学版），2020，40（9）：1281-1288
白酶体活性以及蛋白降解方面的作用也非常重
［4］ LAITINEN S，LEHTO M，LEHTONEN S，et al. ORP2，a
要。本研究表明 UBL 结构域突变导致 USP14 与蛋
homolog of oxysterol binding protein，regulates cellular
白酶体结合减弱，这与蛋白酶体抑制剂的效应一 cholesterol metabolism［J］. J Lipid Res，2002，43（2）：
致。此外，UBL 结构域突变或抑制蛋白酶体活性都 245-255
能够增强 USP14 与 OSBPL2 的互作，且 UBL 突变的 ［5］ ZHANG C，ZHANG H，ZHANG M，et al. OSBPL2 defi⁃
USP14 与 OSBPL2 的结合能力远大于加入抑制剂之 ciency upregulate SQLE expression increasing intracellu⁃
后的结合能力，这可能是由于USP14与蛋白酶体结 lar cholesterol and cholesteryl ester by AMPK/SP1 and
SREBF2 signalling pathway［J］. Exp Cell Res，2019，383
［28］
合抑制了蛋白酶体活性的同时提高了自身活性 。
（2）：111512
近年来，USP14 引起了研究者们的广泛关注。
［6］ YAO J，ZENG H，ZHANG M，et al. OSBPL2⁃disrupted
综合现有的关于USP14去泛素化底物的研究发现，
pigs recapitulate dual features of human hearing loss and
USP14 广泛参与了机体各种生理过程，并且与多种 hypercholesterolaemia［J］. J Genet Genomics，2019，46
疾病密切相关，其中约 61%的癌症都与 USP14 有 （8）：379-387
关 ［29］ 。USP14 主要通过去泛素化 Cyclin B1 等细胞 ［7］ WANG T，WEI Q，LIANG L，et al. OSBPL2 is required
周期蛋白，抑制细胞的侵袭和迁移。USP14 还参与 for the binding of COPB 1 to ATGL and the regulation of
lipid droplet lipolysis［J］. iScience，2020，23（7）：101252
了自噬的调控，如 USP14 通过与 RNF168 和 Beclin 1
等蛋白的互作调控DNA损伤修复过程，进而调控自 ［8］ WANG H，LIN C，YAO J，et al. Deletion of OSBPL2 in au⁃
噬 ［18，30］ 。在炎症反应中，USP14 可通过去泛素化 ditory cells increases cholesterol biosynthesis and drives
reactive oxygen species production by inhibiting AMPK
RIG⁃I 耦连的 K63 泛素链介导免疫应答等 ［24］ 。此
activity［J］. Cell Death Dis，2019，10（9）：627
外，USP14 与脂质代谢关系密切，如脂肪酸合酶
［9］ WANG T，ZHANG T，TANG Y，et al. Oxysterol⁃binding
（synthase，FASN）是USP14的直接底物，在小鼠体内 protein⁃like 2 contributes to the developmental progres⁃
过表达USP14可维持FASN的稳定表达并导致脂肪 sion of preadipocytes by binding to β ⁃ catenin［J］. Cell
肝 ［23］ 。最近研究表明，蛋白酶体系统是调控初级纤 Death Discov，2021，7（1）：109
毛形成的核心系统之一，并且纤毛相关蛋白与蛋白 ［10］ GLICKMAN M H，CIECHANOVER A. The ubiquitin⁃pro⁃
酶体亚基具有相互作用 ［31-34］ 。本研究中 OSBPL2 的 teasome proteolytic pathway：destruction for the sake of
生物学功能与脂质代谢关系密切，而USP14可以通 construction［J］. Physiol Rev，2002，82（2）：373-428
［11］ LIU B，CHEN J，ZHANG S. Emerging role of ubiquitin⁃
过抑制 K48 链调控 OSBPL2 的泛素水平，进而稳定
specific protease 14 in oncogenesis and development of
OSBPL2的表达。上述结果提示，USP14可能通过调
tumor：therapeutic implication［J］. Life Sci，2019，239：
控OSBPL2的表达进而参与脂质代谢和听觉细胞纤
116875
毛的调控。 ［12］ DE POOT S A H，TIAN G，FINLEY D. Meddling with fate：
本研究证实了去泛素化酶USP14对OSBPL2的 the proteasomal deubiquitinating enzymes［J］. J Mol Biol，
去泛素化修饰的调控作用，从泛素化和去泛素化修饰 2017，429（22）：3525-3545
