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第43卷第10期
               ·1436 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年10月


              突变，能够降低全基因组中远端增强子 cBAF 结合                         因子α信号。从机制上说，一方面由于突变型p53能
              率和 DNA 可及性，产生脑膜瘤特征性的转录图                           够与 MLL4 直接相互作用，促进基因组中 p65 结合
              谱，促进肿瘤进展        ［55］ 。另外，SWI/SNF家族成员催化            区域H3K4me1修饰       ［62］ 。另一方面，突变型p53可与
              亚基染色质肌动蛋白依赖性调节因子 4（SWI/SNF                        含溴结构域 4（bromodomain containing 4，BRD4）蛋
              related matrix associated actin dependent regulator of  白直接相互作用，富集 p65 结合区域 H3K27ac 信
              chromatin subfamily A member 4，SMARCA4）的异常        号 ［63］ 。此外，突变型 p53 可募集 RNAPⅡ到新的增
              高表达促进 PAX3⁃FOXO1 融合阳性横纹肌肉瘤恶                       强子区域转录 eRNA，激活癌基因的转录促进结直
              性进展。SMARCA4 通过促进转录因子 MYCN 与增                      肠癌细胞的侵袭 。
                                                                               ［64］
              强子的结合，升高 MYCN 反应性增强子的 H3K27ac                     5.2  转录因子异常表达与增强子活性
                                              ［56］
              水平，驱动靶基因转录发挥促癌作用 。                                     肿瘤细胞中转录因子的异常高表达可改变增
                  CHD 家族成员的基因缺失或异常高表达也会                         强子组蛋白修饰调控增强子活性或者造成增强子
              改变增强子的活性，发挥促癌作用。其中，CHD1基                          重塑。例如，先驱转录因子叉头框蛋白 1（forkhead

              因在约15%的前列腺癌患者中缺失。野生型CHD1                          box A1，FOXA1）在ER阳性乳腺癌中异常高表达，通
              与 AR 在前列腺细胞特异性增强子上共定位。在                           过与 MLL3 相互作用，使基因组中 ER 结合区域
              CHD1 基因丢失后，全基因组中 AR 结合分布改变，                       H3K4me1 修饰增加，形成新的增强子致使转录激

              使其更倾向于结合在同源盒蛋白 B13（homeobox                       活，促进乳腺癌细胞增殖           ［65］ 。HOXA9异常高表达招
              B13，HOXB13）反应性增强子，驱动致癌途径激活相                       募CEBPα和MLL3/MLL4复合物，通过形成新的增强
              关基因的表达      ［57］ 。CHD8在前列腺癌细胞中异常高                 子促进白血病形成         ［66］ 。p63的N 末端亚型ΔNp63可
              表达，通过与AR直接相互作用，在跨膜丝氨酸蛋白                           通过招募p300重塑肺干细胞的增强子，驱动肺腺癌
                                                                           ［7］
              酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）基因     和鳞癌发生 。此外，转录因子异常高表达还能够
                                             ［58］
              的增强子区域共定位，发挥促癌效应 。在横纹肌肉                           显著增加增强子与癌基因启动子的相互作用频率，
                                                                             ［16］
              瘤细胞中异常高表达的CHD4蛋白与PAX3⁃FOXO1                       促进肿瘤进展 。
                                                     ［59］
              蛋白协同作用，激活增强子上调癌基因表达 。                             5.3  染色体易位与增强子活性
                                                                     染色体易位形成融合基因后所编码的嵌合转
              5 转录因子异常改变增强子活性
                                                                录因子，可通过获得异常的转录活性调节增强子的
                  转录因子在调节增强子活性中发挥重要作                            活性。例如，正常肌生成早期的转录因子配对盒基
              用。转录因子的突变、表达水平异常以及染色体易                            因（paired box，PAX）家族成员和晚期调节因子肌源
              位形成融合基因后编码的嵌合转录因子能够通过                             性因子4（myogenin，MYOG）在肌肉发育过程中的表
              不同机制，使增强子活性发生异常，甚至形成增强                            达相互排斥。但是，基于染色体易位形成的融合基
              子重塑现象 。                                           因 PAX3⁃FOXO1，除了转录活性比野生型 PAX3 高
                        ［60］
              5.1  转录因子突变与增强子活性                                 10~100倍之外，还与MYOG等肌源性转录因子在横
                  转录因子突变可影响其与增强子序列及共转                           纹肌肉瘤中同时高表达。二者通过招募BRD4蛋白
              录因子结合的能力，进而改变增强子活性以及基因                            增强 H3K27ac 信号，形成活性增强子，使肌源性转
                                                                                   ［67］
              组增强子重塑。例如，急性髓性白血病中 CCAAT                          录失调促进肿瘤发生 。
              增强子结合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein
                                                                6 研究增强子的方法和常用数据库
              alpha，CEBPα）的突变使其与DNA结合能力受损，导
              致 UL16 结 合 蛋 白 2（UL16 binding protein 2，               基因组中增强子的鉴定和功能研究对探讨其
              ULBP2），ULBP5 和 ULBP6 基因的增强子活性下降，                  在肿瘤中的作用具有重要意义。根据增强子的研
              使肿瘤细胞逃避自然杀伤细胞介导的细胞裂解                       ［61］ 。  究角度将这些研究手段分为两大类：①增强子及
              转录因子 p53 DNA 结合域的突变使之在基因组中                        其活性鉴定，这些技术包括染色质免疫共沉淀测
              的结合分布发生改变，通过招募与增强子形成相关                            序（chromatin immunoprecipitation sequencing，ChIP⁃

              的蛋白，形成新的增强子。在结直肠癌中，R273H                          seq），核酸酶靶向切割与释放（cleavage under targets
              突变型 p53 能够与 p65 直接相互作用并在 p65 反应                   and release using，CUT&RUN）以及利用转座酶检测
              元件处富集，促进新的增强子形成并响应肿瘤坏死                            染色质可及性测序（assay for transposase accessible
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