Page 108 - 南京医科大学学报自然科学版
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第43卷第10期
               ·1434 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年10月


              和结构变异。单核苷酸多态性是人类可遗传变异                             加癌基因的表达，促进头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌
                                                                          ［32］
              中最常见的一种。近年来，针对肺癌、乳腺癌、结肠                           等恶性进展 。
              癌、前列腺癌和胰腺癌等不同恶性肿瘤的全基因组                                 此外，增强子结构变异还会造成“增强子劫
                                                          ［21］
              关联研究（genome⁃wide association study，GWAS）          持”，即将某一特定的增强子“劫持”到基因组中的
              发现了大量肿瘤风险遗传变异               ［22-23］ ，其中多数位于       其他位置，失去对原有靶基因的调控，而使新的靶
                             ［3］
              增强子元件内部 。研究显示，增强子遗传变异能                            基因表达明显增加的现象。2014 年，Northcott 等              ［33］
              够改变增强子与转录因子的结合能力，进而增强或                            研究发现 3 亚型髓母细胞瘤的基因组中 9q34 染色
              削弱其对靶基因的调控，导致靶基因表达失调，是                            质区域发生长片段缺失、染色体重排等不同类型的
              恶性肿瘤发生发展的重要遗传基础之一                   ［24-26］ 。本课   结构变异。无论变异类型如何，都会使原本调控
              题组研究发现，在 13q12.12 染色质区存在 1 个肺组                    DEAD 盒蛋白 31（DEAD⁃box helicase 31，DDX31）基

              织特异性增强子，而其中与肺癌风险 SNP rs753955                     因的增强子被劫持到生长因子非依赖性 1B 转录抑
             （A>G）强连锁的 3 个 SNP 可显著降低该增强子与                       制因子（growth factor independent 1B transcriptional
              p53的结合能力及其对p53蛋白的反应性，进而抑制                         repressor，GFI1B）基因约 31 kb 范围内，激活 GFI1B
              其对下游靶基因的调控活性，促进肺特异性致癌物                            癌基因转录促进 3 亚型髓母细胞瘤的发生。2021
              诱导的支气管上皮细胞恶性转化                  ［27］ 。转录因子        年，Montefiori 等 ［34］ 研究发现染色体重排驱动BCL11
              NK3 同源盒 1（NK3 homeobox 1，NKX3.1）和 YY1 结           转录因子 B（BCL11 transcription factor B，BCL11B）
              合基序分别与前列腺癌风险SNP rs11672691和其强                     基因与造血祖细胞中活性增强子在基因组中位置
              连锁的 SNP 位点重叠。NKX3.1 和 YY1 与野生型                    并列，劫持的增强子上调 BCL11B 基因表达驱动急
              SNP 结合后使相应 SNP 所在区域启动子活性升高，                       性白血病发生。
              激活长链非编码 RNA 前列腺癌转录本 19（prostate
                                                                4 表观遗传修饰异常改变增强子活性
              cancer associated transcript 19，PCAT19）短亚型的转
              录。这两个SNP 位点的突变使NKX3.1和YY1结合                       4.1  组蛋白修饰与增强子活性
              减弱，导致短亚型的启动子活性下降，而作为促癌                                 组 蛋 白 H3K4me1 修 饰 是 增 强 子 的 标 志 。
              转录本 PCAT19 长亚型的增强子发挥功能，从而促                        H3K4me1 修 饰 由 赖 氨 酸 甲 基 转 移 酶 2C（lysine
              进前列腺癌进展 。                                         methyltransferase 2C，KMT2C，又称 MLL3）和 KMT2D
                            ［28］
                  此外，某些 SNP 变异能够使增强子与转录因子                       （又称MLL4）催化完成。而赖氨酸去甲基转移酶1A
              的结合能力增强，提高增强子活性。如位于 19q13                         （lysine demethylase 1A，KDM1A）和 KDM1B 介 导
              侵袭性前列腺癌染色质区域的增强子内部 SNP 变                          H3K4去单甲基化。此外，组蛋白H3K27me3修饰是
              异 增 强 了 转 录 因 子 同 源 框 A2（homeobox A2，             无活性静止状态增强子的标志，KDM6A 和 KDM6B
              HOXA2）与增强子的结合，升高增强子活性，上调                          介导H3K27去三甲基化。因此，这些修饰酶基因的
              PCAT19 和 CEA 细胞粘附分子 21（CEA cell adhesion          缺失或表达异常增高会导致增强子调控的异常，使
              molecule 21，CEACAM21）基因的转录，进而促进前                  细胞的转录模式发生改变，进而促进肿瘤的形成和
              列腺癌细胞的侵袭和迁移能力              ［29］ 。SNP也可能在增         发展。值得关注的是，虽然 KMT2C 和 KMT2D 是特
              强子区域引入新的结合位点，导致活性增强子形                             异性的H3K4me1修饰酶，但是研究发现这两个基因
              成。如神经母细胞瘤保护性 SNP 变异可增进转录                          的 缺 失 均 能 够 造 成 增 强 子 区 域 H3K4me1 和
              因子 GATA 的结合，促进 H3K27ac 修饰形成活性增                    H3K27ac 信号的同时减弱，提示 KMT2C 和 KMT2D
                                                  ［30］
              强子，增强致癌靶基因转录发挥促癌作用 。                              的修饰功能存在相互依存。在ER阳性的乳腺癌中，
              3.2  基因组结构变异与增强子活性                                KMT2C 缺失导致 ERα结合的促癌增强子 H3K4me1
                  基因组结构变异通常是指基因组长片段（>50 bp）                     和H3K27ac丢失，抑制乳腺癌细胞增殖               ［35］ 。KMT2D
              的序列和位置改变，包括长片段的插入和缺失、基                            缺失使前列腺癌        ［36］ 和黑色素瘤    ［37］ 细胞全基因组中
              因拷贝数变异、染色体内部或染色体间的易位等不                            H3K4me1和H3K27ac信号减弱，发挥致癌作用。
              同类型。基因组片段的缺失可破坏细胞拓扑关联                                  此外，在前列腺癌细胞中，KDM1A 表达下降会
              结构域边界，使增强子和原癌基因之间的边界消                             破坏 FOXA1 与染色质结合，进而下调雄激素受体
              失，促进癌基因表达         ［31］ 。增强子的拷贝数变异可增               （androgen receptor，AR）介导的增强子活性及相应基
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