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第43卷第10期                   汪徐春，孙玉洁. 增强子调控异常与恶性肿瘤的关系研究进展［J］.
                 2023年10月                  南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1432-1440，1478                   ·1433 ·


                重塑包括新增强子的形成或原有增强子的消失，进                            可通过凝集素复合物“挤压”形成柔性染色质环，使
                而形成新的增强子分布           ［7-8］ 。此外，肿瘤细胞中原有            处于CTCF结合位点之间的增强子与靶基因启动子
                增强子的活性也会异常升高或减弱。无论是增强                             物理距离接近，再募集中介复合物促进增强子和启
                子重塑还是原有增强子活性的异常，均有可能促进                            动子接触，向启动子传递转录信号                 ［13］ 。CTCF 和凝
                癌基因的转录激活以及抑癌基因的异常失活，成为                            集素还是拓扑关联结构域（topologically assocaited
                肿瘤发生和发展的重要驱动因素。                                   domain，TAD）的重要组成部分。TAD 是染色质结
                    本文简述了增强子的结构特征、调控模式，在                          构单元，平均大小约 1 Mb，能够限制染色质环的范
                肿瘤发生和发展过程中增强子调控异常的形成机                             围 ［14］ 。最近研究发现，远端增强子与靶基因启动
                制、增强子鉴定的技术手段及常用数据库，这将有                            子的染色质环是动态变化的。在小鼠胚胎干细胞
                助于从一个不同的视角理解肿瘤发生发展的病理                             中，凝集素释放因子 WAPL（WAPL cohesin release
                机制，并为增强子的深入研究提供新视野。                               factor）形成游离的蛋白库，通过循环的凝集素蛋白
                                                                  与染色质的结合和释放介导增强子和启动子之间
                1 增强子的结构特征
                                                                  动态的相互作用        ［15］ 。而在骨肉瘤细胞中，增强子和
                    增强子是一段能显著增强靶基因转录效率的                           启动子相互作用区域 MYC 的累积可以加强染色质
                DNA 序列，长度 100~2 000 bp 。增强子具有特征                   相互作用，增加染色质接触频率，进而驱动重塑致
                                          ［9］
                性组蛋白修饰特征，依据修饰种类被分为 3 种状                           癌染色质    ［16］ 。此外，本课题组研究发现，核基质结
                态 ［10］ ：①预激活状态，仅有 H3K4me1（H3 lysine 4             合蛋白SATB1可以介导BCL2基因3′⁃UTR内的增强
                monomethylation）修 饰 ；② 活 性 状 态 ，既 包 含             子元件与 BCL2 基因启动子区的染色质环形成，通
                H3K4me1 又存在 H3K27ac（H3 lysine 27 acetylation）     过上调BCL2基因表达调节细胞凋亡                ［17］ 。 SATB1还
                修 饰 ；③ 静 止 状 态 ，同 时 存 在 H3K4me1 和                 可通过形成启动子⁃增强子染色质环，调节参与T细
                H3K27me3（H3 lysine 27 trimethylation）修饰。预激        胞发育的重要基因BCL6的表达 。
                                                                                              ［18］
                活和静止状态的增强子均无法发挥促进转录的作                                 近年来的研究发现，不仅启动子可以招募RNA
                用，只有转变为活性状态才能发挥调控功能。                              聚合酶Ⅱ（RNA polymeraseⅡ，RNAPⅡ）起始基因
                    增强子序列中含有不同转录因子的结合基序。                          转录，部分活性增强子区域也能够募集 RNAPⅡ转
                大多数转录因子结合在染色质开放区域，能够招募                            录形成非编码 RNA 发挥调控作用，即增强子 RNA
                增强子相关组蛋白修饰酶等改变增强子活性。有                            （enhancer RNA，eRNA） 。eRNA序列通常小于200 bp，
                                                                                     ［19］
                些转录因子作为先驱转录因子在沉默的染色质区                             非多聚腺苷酸化，具有半衰期短和不稳定的特点。
                域结合，开放染色质后招募其他转录因子形成增强                            由于 eRNA 能够促进增强子和启动子的相互作用，
                子，调控胚胎发育和细胞分化等生物学过程 。                             eRNA的表达水平与增强子的活性高度相关。如在
                                                      ［11］
                    相当一部分增强子具有细胞特异性，只在特                           雌二醇处理的乳腺癌细胞中，雌激素受体（estrogen
                定细胞类型或细胞生长发育的特定阶段发挥调控                             receptor，ER）反应性增强子转录的 eRNA 可与凝集
                功能，这是由细胞中特异性的蛋白决定的。如心                             素相互作用，稳定增强子与靶基因启动子之间形成
                                                                                                         ［20］
                血管谱系特异性转录因子 GATA4（GATA bingding                   的染色质环，上调靶基因表达发挥促癌作用 。
                protein 4）作为先驱因子打开沉默的染色质区域，                           增强子的活性受到众多因素影响，遗传变异、
                募集 NKX2⁃5（NK2 homeobox 5）和 ETS1（ETS proto⁃        表观修饰异常以及转录因子异常均可能造成增强
                                                         ［12］
                oncogene 1）形成对心脏发育至关重要的增强子 。                      子的活性升高或者降低。此外，表观修饰异常以及
                                                                  转录因子异常还能导致基因组中增强子的重塑，同
                2 增强子的调控模式
                                                                  时改变多个下游靶基因的表达水平，从而在肿瘤的
                    增强子通过与靶基因启动子形成染色质环结                           发生和发展中发挥重要作用。
                构上调靶基因表达。目前，已报道有多种关键因子
                                                                  3 遗传变异改变增强子活性
                参与染色质环的形成，如转录因子CCCTC结合因子
               （CCCTC⁃binding factor，CTCF）、癌基因c⁃myc的产物            3.1  单核苷酸多态性（single nucleotide variants，SNP）

                MYC 蛋白以及核基质结合蛋白 1（SATB homeobox                   与增强子活性
                1，SATB1）等。基因组中相距一定距离的两个CTCF                           增强子序列的遗传变异包括单核苷酸多态性
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