Page 109 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 109

第43卷第10期                   汪徐春，孙玉洁. 增强子调控异常与恶性肿瘤的关系研究进展［J］.
                 2023年10月                  南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1432-1440，1478                   ·1435 ·


                因转录，显著降低癌细胞生长能力                 ［38］ 。研究发现        ERα、FOXA1 和 GATA 结 合 蛋 白 3（GATA binding
                KDM6A 能够通过 H3K27me3 去甲基化酶活性非依                     protein 3，GATA3）与增强子的结合，激活雌激素依
                赖性的方式招募 MLL3/4 和 p300，实现对增强子活                     赖性的肿瘤生长基因表达，发挥促癌作用                   ［47］ 。Yang
                性的调节。以骨髓恶性肿瘤为例                ［39］ ，尽管 KDM6A      等 ［48］ 发现在急性髓性白血病细胞中，DNA甲基转移
                缺 失 后 全 基 因 组 H3K27me3 改 变 不 明 显 ，但 是             酶3A（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3A）的缺
                H3K27ac和染色质可及性发生了显著变化。从机制                         失导致增强子区域的DNA低甲基化，并促进ETS转
                上说，KDM6A 抑制致癌因子 ETS 与 DNA 结合，当                    录因子 FLI1（Fli⁃1 proto⁃oncogene，ETS transcription
                KDM6A缺失后基因组中ETS结合增加，ETS通过招                        factor）与增强子的结合，增加其调控活性，上调促
                募组蛋白乙酰转移酶促进H3K27ac 修饰，升高增强                        T 细胞增殖的靶基因转录从而促进白血病的发生
                子 活 性 发 挥 促 癌 效 应 。 与 KDM6A 有 所 不 同 ，             和发展。此外，增强子的低甲基化还可通过促进
                KDM6B 通过抑制 H3K27me3 修饰以稳定增强子⁃启                    eRNA转录，稳定增强子与启动子的相互作用，发挥
                动子相互作用，上调癌基因MYCN和c⁃myc转录，在                        促癌作用 。
                                                                          ［49］
                                               ［40］
                神经母细胞瘤中发挥肿瘤促进作用 。                                 4.3  染色质重塑因子与增强子活性
                    除了组蛋白甲基化修饰，增强子活性还受组蛋                              真核细胞中的染色质重塑因子包含哺乳动物
                白乙酰化修饰的调节。其中，H3K27ac 修饰与增强                        转换/蔗糖非发酵（switch/sucrose non⁃fermentable，
                子的调控活性显著正相关。研究较多的组蛋白乙                             SWI/SNF）、模拟转换（imitation switch，ISWI）、染色
                酰转移酶是 p300（也称为 KAT3B）和环磷酸腺苷反                      质 域 解 螺 旋 酶 DNA 结 合（chromodomain helicase
                应元件结合蛋白（cAMP⁃response element binding             DNA⁃binding，CHD）、人INO80（INOsitol requiring 80，
                protein，CREB）的结合蛋白（CREB binding protein，          INO80）4 个家族   ［50］ ，每个家族分别形成多亚基复合
                CBP，也称 KAT3A）。CBP 由 CREBBP 基因编码，                  物，依赖ATP水解产生的能量，使核小体位置移动暴
                p300 由 EP300 基因编码。CBP 和 p300 具有高度保                露DNA序列，改变染色质可及性实现染色质重塑。
                守的结构。它们的乙酰转移酶结构域、乙酰赖氨酸                                SWI/SNF家族成员的基因突变或表达水平异常
                结合溴结构域几乎相同。有研究报道 p300 缺失会                         可导致增强子活性异常，使下游靶基因转录失调进
                使基因组中 H3K27ac 信号减弱，进而重塑增强子，                       而产生致癌效应。虽然 SWI/SNF 家族蛋白在所有
                使参与细胞分化和白血病转化的基因表达受限，从                            癌症中的平均突变率约为20%             ［51］ ，但是单个亚基的
                而加速骨髓增生异常综合征的进展                 ［41］ 。另外，有研       突变频率在不同肿瘤类型中的差异很大。如催化
                究报道在急性淋巴细胞白血病中，CBP和MYB结合                          亚基染色质亚家族 B 调节因子 1（SWI/SNF related
                的增强子共定位，促进 H3K27ac 富集，上调增强子                       matrix associated actin dependent regulator of chroma⁃
                活性驱动癌基因表达 。                                       tin subfamily B member 1，SMARCB1）基因在恶性横
                                  ［42］
                4.2  DNA甲基化修饰异常与增强子活性                             纹肌肿瘤中突变率约95%，主要表现为双等位基因
                    DNA甲基化是在基因序列不改变的前提下，通                         缺失。野生型SMARCB1蛋白不仅可与p300相互作
                过DNA甲基转移酶介导，以s⁃腺苷甲硫氨酸为甲基                          用促进 H3K27ac 修饰      ［52］ ，还可促进经典 BRG/BRM
                供体，将甲基添加到胞嘧啶的第 5 位碳原子上，形                          相关因子复合物（canonical Brg/Brahma⁃associated
                成5⁃甲基胞嘧啶的过程。相比于正常组织，肿瘤组                           factors，cBAF）的稳定性，维持基因组中抑癌功能增
                织细胞中基因组 DNA 甲基化修饰水平发生显著变                          强子的活性，进而抑制横纹肌肿瘤的发生                     ［53］ 。然
                化 ［43-44］ 。研究发现，在肿瘤的进展过程中，增强子始                    而，含 ARID 结构域的 1A（AT⁃rich interaction domain
                终是甲基化改变最大的区域              ［45］ 。肿瘤细胞中增强           1A，ARID1A）基因在乳腺癌中的突变率仅为 5%。
                子区域异常低甲基化上调下游靶基因表达，而异常                            野生型ARID1A能在ER结合的潜在增强子处富集，
                高甲基化则导致下游靶基因表达下调，并且增强子                            通过募集组蛋白去乙酰化酶 1（histone deacetylase
                甲基化与癌症基因失调之间的相关性显著高于启                             1，HDAC1）发挥转录抑制作用。在 ARID1A 基因发
                                             ［46］
                动子甲基化与基因失调的相关性 。                                  生失活突变后，HDAC1 不再结合在增强子区域，使
                    已知增强子区域的低甲基化有助于转录因子                           该区域BRD4结合增加，乙酰化修饰增强，促进肿瘤
                结合进而提高增强子的活性。例如，ER阳性的乳腺                           细胞生长    ［54］ 。有别于 SMARCB1 和 ARID1A 的作用
                癌细胞中增强子区域的异常低甲基化，可增加                              机制，SMARCE1 基因在透明细胞脑膜瘤中的失活
   104   105   106   107   108   109   110   111   112   113   114