Page 21 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 21
第43卷第2期 汤序军，王红顺，姚 俊，等. ApoE敲除导致小鼠耳蜗螺旋神经元功能损伤的相关性分析［J］.
2023年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（2）：156-163，168 ·163 ·
动蛋白的复合体上，形成cofilin棒 ［12］ 。cofilin棒过度 ［2］ MUÑOZ S S，GARNER B，OOI L. Understanding the role
堆积被认为会损伤中枢神经系统的神经功能，在神 of apoe fragments in Alzheimer’s disease［J］. Neurochem
经退行性疾病中，cofilin棒与磷酸化tau蛋白存在共 Res，2019，44（6）：1297-1305
定位现象 ［19］ 。本研究对耳蜗SGN区域的cofilin棒进 ［3］ REBECK G W. The role of APOE on lipid homeostasis
and inflammation in normal brains［J］. J Lipid Res，2017，
行特异染色，发现在神经细胞周围存在明显的 co⁃
58（8）：1493-1499
filin 棒堆积现象，也验证了上述推论中活性 cofilin1
［4］ HUSAIN M A，LAURENT B，PLOURDE M. APOE and
的增多会引起神经细胞内肌动蛋白异常聚合。因
Alzheimer’s disease：from lipid transport to physiopathol⁃
此，ApoE 小鼠听神经及带状突触功能损伤可能的原 ogy and therapeutics［J］. Front Neurosci，2021，15：
-/-
因之一是源于细胞内肌动蛋白的异常聚合。 630502
ApoE 对神经元的作用主要通过与细胞表面 ［5］ BUTTERFIELD D A，JOHNSON L A. APOE in Alzheim⁃
［20-21］ er’s disease and neurodegeneration［J］. Neurobiol Dis，
LDLR家族成员结合，如ApoER2、VldlR和Lrp1 。
受体与 ApoE 结合后，进一步激活细胞内的相关信 2020，139：104847
号通路，参与突触的囊泡释放、钙离子电流调节、肌 ［6］ ZHU S，DU X，CAI Q，et al. Impaired stria vascularis in
the inner ear of apolipoprotein E gene knockout mice［J］.
动蛋白聚合及β淀粉样蛋白清除等生理过程 ［22］ 。研
ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec，2008，70（6）：373-380
究表明 ApoE 在与 ApoER2 或 VldlR 结合后，会诱导
［7］ DU Z，YANG Y，HU Y，et al. A long⁃term high⁃fat diet in⁃
其下游 Dab1 的磷酸化，而磷酸化的 Dab1 会激活
creases oxidative stress，mitochondrial damage and apop⁃
PI3K 通路。磷酸化的 Dab1 招募 PI3K 上的 p85α亚 tosis in the inner ear of D⁃galactose⁃induced aging rats
基，并进一步触发下游 Akt 分子的磷酸化 ［23］ 。本研 ［J］. Hear Res，2012，287（1⁃2）：15-24
究对耳蜗内的Dab1分子以及其调控的PI3K通路及 ［8］ JOHNSON S L，SAFIEDDINE S，MUSTAPHA M，et al.
下游 Akt 分子进行了蛋白表达及磷酸化水平检测， Hair cell afferent synapses：function and dysfunction［J］.
Cold Spring Harb Perspect Med，2019，9（12）：a033175
发现均出现了磷酸化水平减少的现象，说明当ApoE
［9］ ZHANG W，PENG Z，YU S，et al. Loss of cochlear ribbon
功能缺陷时，其对于 PI3K 通路激活能力下降，PI3K
synapse is a critical contributor to chronic salicylate sodi⁃
通路被抑制。研究也表明PI3K会使Limk1磷酸化，
um treatment ⁃ induced tinnitus without change hearing
进而抑制 cofilin1 的活性，阻断 cofilin1 的主动聚合
threshold［J］. Neural Plast，2020，2020：3949161
活性，使得神经细胞树突棘生长增加、复杂性增高，用
［10］ GENTILE J E，CARRIZALES M G，KOLESKE A J. Con⁃
以维持突触后Ca 稳态及信号传导功能 ［22，24］ 。本研究 trol of synapse structure and function by actin and its reg⁃
2+
中，ApoE 小鼠耳蜗中出现明显的 PI3K 活性降低， ulators［J］. Cells，2022，11（4）：603
-/-
并可通过Akt分子的磷酸化水平降低进一步获得验 ［11］ PELUCCHI S，VANDERMEULEN L，PIZZAMIGLIO L，
证 ［25-26］ 。因此，可初步推测 ApoE 小鼠中 Limk1⁃ et al. Cyclase⁃associated protein 2 dimerization regulates
-/-
cofilin1磷酸化降低，是由于PI3K的激活被部分抑制 cofilin in synaptic plasticity and Alzheimer’s disease［J］.
引起。 Brain Commun，2020，2（2）：fcaa086
［12］ BAMBURG J R，MINAMIDE L S，WIGGAN O，et al. Co⁃
综上所述，通过对ApoE 小鼠的听觉功能进行
-/-
filin and actin dynamics：multiple modes of regulation
分析，发现ApoE 基因缺陷会引起小鼠听力损失，并
and their impacts in neuronal development and degenera⁃
且 SGN 区的损伤是其重要原因之一。而 SGN 区中
tion［J］. Cells，2021，10（10）：2726
带状突触及听神经纤维的损伤，可能源于神经细胞 ［13］ KIM J，BASAK J M，HOLTZMAN D M. The role of apoli⁃
内肌动蛋白解聚功能异常。进一步推测其异常是 poprotein E in Alzheimer’s disease［J］. Neuron，2009，63
由ApoE功能缺陷破坏了cofilin1对肌动蛋白的解聚 （3）：287-303
作用引起的。以上为进一步探究ApoE 在听觉神经 ［14］ SERGEYENKO Y，LALL K，LIBERMAN M C，et al. Age⁃
系统中的生物学功能奠定了理论与实验基础。 related cochlear synaptopathy：an early⁃onset contributor
to auditory functional decline［J］. J Neurosci，2013，33
［参考文献］
（34）：13686-13694
［1］ HUEBBE P，RIMBACH G. Evolution of human apolipo⁃ ［15］ KANG D E，WOO J A. Cofilin，a master node regulating
protein E（APOE）isoforms：Gene structure，protein func⁃ cytoskeletal pathogenesis in Alzheimer’s disease［J］. J
tion and interaction with dietary factors［J］. Ageing Res Alzheimers Dis，2019，72（s1）：S131-s144
Rev，2017，37：146-161 （下转第168页）
