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第43卷第2期 李晨星，周晓燕，张慕玲. QPRT 基因功能缺失对肾脏发育的影响［J］.
2023年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（2）：207-212 ·211 ·

QPRT -/- QPRT +/- QPRT +/+

A C E
QPRT -/- QPRT +/- QPRT +/+

B D F
+/-
+/+
-/-
A（×100）、B（×200）：QPRT 仔鼠的肾脏实质部位；C（×200）、D（×200）：QPRT 仔鼠的肾脏实质部位；E（×200）：QPRT 仔鼠肾实质；F（×
100）：QPRT 仔鼠肾髓质。
+/+
图6 仔鼠肾脏显微镜下肾脏实质部位
Figure 6 Microscopic examination of renal parenchyma in offspring
脏发育的关系。 学分析筛选出了与急性肾损伤（acute kidney injury，
+
前期研究发现 QPRT 在胎鼠早期发育中的 UB AKI）相关的代谢变化，发现此时肾脏的NAD 下降，
中明显表达，该定位提示了 QPRT 基因可能在胚胎 喹啉酸上升，QPRT 下降。随后研究者又采用了基
肾脏发育中发挥功能。哺乳动物的肾脏起源于后 因编辑的办法获得了QPRT 小鼠，以模仿QPRT下
+/-
肾，形成于人类胚胎第 5 周，相当于小鼠胚胎第 11 降这一获得性缺陷，发现 QPRT 的下降导致了肾脏
+
天。后肾的发育依赖于 UB 和后肾间充质（meta⁃ 中 NAD 的下降，并且升高了尿中的喹啉酸盐，加剧
nephric mesenchyme，MM）之间的一系列相互诱导、 了小鼠对 AKI 的敏感性 ［13］ 。此外，亦有研究表明中
相互作用 。UB 入侵MM 并分枝，最终分化成为集 成药健脾益肾方能够通过上调 QPRT/NAD /SIRT3
［9］
+
合管、肾盂和输尿管。UB 又向 MM 传递信息，使其 通路的蛋白表达，有效缓解慢性肾脏疾病进展 ［14］ 。
发育成为肾单位和肾间质 ［10］ 。研究表明这些复杂 以上结果表明QPRT可以保护肾脏的NAD ，并介导
+
发育过程通过大量基因及信号传导通路进行调 机体对AKI的抵抗力。
控。如已知的 GDNF/Ret 通路、Wnt 以及 NOTCH 途 已有大量关于基因剂量改变引起复杂的涉及
径等；原癌基因 RET、WNT11 在 UB 特异性表达， 肾脏和肾外表型的研究，如由 PAX2 突变引起的肾
GDNF、WT1 和 EYA1 在 MM 表达，这些关键步骤中 发育不全的肾缺损综合征。动物模型显示，PAX2
的基因和转录因子的变异可导致 RHD 的发生 ［11］ 。 纯合子突变模型小鼠双侧肾缺如；杂合子突变小鼠
基于前期研究提示 QPRT 在 UB 表达，本研究推测 肾脏表型为发育不全；PAX2 过量表达时则形成多
QPRT功能缺失可能干扰UB与MM相互作用从而导 囊肾 ［15］ 。MAZ 基因亦是调控生殖泌尿系统发育的
致肾脏畸形的发生。 剂量敏感性基因。MAZ 的纯合缺失导致 65.5%的
CRISPR/Cas9技术是目前发展迅速并广泛应用 CAKUT 发病率，野生型及杂合型的 CAKUT 外显率
的基因编辑技术 ［12］ ，本研究使用 CRISPR/Cas9 技术 低于 6% ［16］ 。本研究结果显示野生型、杂合型和纯
构建了QPRT缺陷型小鼠，发现QPRT基因敲除后小 合型小鼠的QPRT基因表达呈递减趋势；KO小鼠的
鼠的肌酐、尿素氮等肾功能指标升高，提示小鼠肾 肾脏系数（肾重/体重比）显著降低，这提示QPRT 敲
功能受损。QPRT 是 NAD 从头合成途径的限速酶， 除后小鼠的肾单位数量减少，其子代 QPRT 纯合子
+
来自实验模型和临床研究的数据揭示 NAD 稳态是 突变模型小鼠呈双侧肾脏多囊性发育不良，杂合子
+
肾脏健康和肾小管抵抗各种应激源能力的决定因 突变小鼠肾脏轻度多囊性改变，这有力地证明了
素 ［13］ 。有研究通过小鼠局部肾损伤模型结合代谢组 QPRT基因对小鼠肾脏发育的影响具有基因剂量效