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南京医科大学学报（自然科学版） 第43卷第3期
·392 · Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences） 2023年3月

·临床研究·

结核分枝杆菌异烟肼耐药基因突变与耐药水平的相关性研究

杨 燕，张向荣 *
南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）结核科，江苏 南京 210003

［摘 要］ 目的：了解结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）katG、inhA和AhpC基因突变与异烟肼（isoniazid，INH）耐
药的相关性。方法：回顾性分析南京市第二医院结核科2019年1月—2021年12月住院肺结核患者MTB培养及耐药基因检测
结果。结果：痰或灌洗液MTB培养及菌种鉴定为人型结核分枝杆菌1 712例，INH表型药敏测定，敏感1 308例，耐药404例；其
中663例标本同时送检INH耐药基因检测（分子药敏），99例未检出，564例分子药敏阳性，其中敏感390例，突变174例，突变位
点为katG315、inhA启动子和AhpC启动子。以表型药敏作为金标准，分子药敏检出INH耐药的灵敏度为92.4%（95%CI：88.5%
~96.4%），特异度为96.2%（95%CI：94.3%~98.1%），阳性预测值为91.4%（95%CI：87.2%~95.5%），阴性预测值为96.7%（95%CI：
94.9%~98.4%），约登指数88.6%，准确率95.0%。172例表型药敏为耐药的患者检出耐药基因突变159例，分别为katG315突变
126 次，inhA 启动子突变 25 次和 AhpC 启动子突变 15 次，katG315 突变的发生率显著高于 inhA 和 AhpC 启动子（χ =123.915、
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151.891，P＜0.001）。52 例表型药敏为高度耐药的患者，katG315 突变 41 次，inhA 启动子突变 8 次，AhpC 启动子突变 7 次，
katG315突变率显著高于inhA和AhpC启动子（χ =39.510、42.146，P＜0.001）。katG315联合inhA/AhpC启动子突变菌株的高度
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耐药率明显高于 katG315 单独突变菌株（χ =4.951，P=0.045）。耐多药组和准广泛耐药组 katG315 突变率显著高于耐 INH
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组（χ =5.522，P=0.018；χ =8.422，P=0.007）。准广泛耐药组 katG315 联合 inhA/AhpC 启动子的突变率显著升高（χ =8.916，P=
0.006）。结论：katG315是本地区INH耐药的主要突变位点，与INH高度耐药密切相关。
［关键字］ 结核分枝杆菌；异烟肼耐药；基因突变
［中图分类号］ R52 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007⁃4368（2023）03⁃392⁃05
doi：10.7655/NYDXBNS20230314

尽管抗结核药物的治疗有效，但结核病依然威 病诊断的金标准，但耗时长，需 2~3 个月才能有结
［3］
胁 着 人 类 健 康 。 结 核 分 枝 杆 菌（Mycobacterium 果。近年来多种快速分子检测方法出现 ，为早期
tuberculosis，MTB）耐药菌株的出现和传播是阻碍该病 发现耐多药结核病提供了解决方案。异烟肼（isoni⁃
控制的因素之一。WHO估计，在全球范围内，2020年 azid，INH）是抗结核治疗中一个不可或缺的主药。
有990万人患结核病，相当于每10万人中有127例， 文献报道 INH 耐药与 katG、inhA、AhpC 等基因突变
其中人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency 密切相关 ［4-5］ 。为了解南京地区 INH 耐药与基因突
［1］
virus，HIV）阴性的结核病患者死亡 130 万人 。 变的相关性，本研究回顾性分析了近 3 年来南京中
2020 年全球有 71%经细菌学确诊的肺结核患者接 医药大学附属南京医院结核科住院的肺结核患者
受了利福平耐药性检测，发现了耐多药/耐利福平结 抗结核治疗前MTB培养及INH耐药基因检测结果，
核病和广泛耐药结核病，总数为157 903例，而耐药 现报道如下。
［2］
结核病治愈率仅为 45% ，耐多药结核病的出现造
1 对象和方法
成了严重的公共卫生危机和威胁。因此，早期发现
耐药结核病是制止耐多药结核病发展的一项有效 1.1 对象
策略。既往痰培养及药敏实验被认为是耐药结核 2019 年 1 月—2021 年 12 月南京中医药大学附
属南京医院结核科住院患者治疗前送检痰或灌洗
液标本 8 246 例行 MTB 培养，结果 2 252 例阳性，通
［基金项目］ 国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”
科技重大专项“十三五”项目（2018ZX10725509_耐药肺结核 过菌种鉴定发现人型结核分枝杆菌1 712例，行INH
中医药治疗新方案研究） 表型药敏检测，其中有 663 例同时送检 INH 分子药
∗ 敏检验。根据 WHO 使用的 5 个类别对耐药结核病
通信作者（Corresponding author），E⁃mail：6228222@qq.com