Page 104 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第3期
·394 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年3月

药密切相关。表型药敏为耐药的 159 例中单纯 有统计学意义（χ =9.093，P=0.011），组间比较发现
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katG315 突变 116 例，其中表型高度耐药 37 例（37/ 耐多药组和准广泛耐药组的katG315突变率显著高
116，31.9%）。katG315 合并 inhA/AhpC 突变 5 例，其 于 耐 INH 组（χ =5.522，P=0.018；χ =8.422，P=
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中表型高度耐药 4 例（4/5，80.0%），katG315 联合 0.007）。inhA/AhpC 启动子在各组间的突变率差异
inhA/AhpC启动子突变菌株的高度耐药率明显高于 有统计学意义（χ =20.484，P < 0.001），组间比较后
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katG315 单独突变菌株（χ =4.951，P=0.045），提示 发现耐INH组inhA/AhpC启动子的突变率显著高于
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inhA 和 AhpC 联合 katG315 突变可以协同提高 INH 耐多药组和准广泛耐药组（χ =5.522，P=0.029；χ =
的耐药程度。 20.859，P < 0.001）。准广泛耐药组 katG315+inhA/
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2.3 分子药敏为耐药MTB的耐药分类 AhpC启动子的突变率显著升高（χ =8.916，P=0.006）。
174例分子药敏为耐药的患者根据表型药敏结
3 讨 论
果按照WHO 耐药分类分成耐INH 组、耐多药组、准
广泛耐药组（表 3）。katG315 在各组间突变率差异 MTB 介导的INH 耐药机制非常复杂，与几个基

表2 174例分子药敏为耐药MTB的表型药敏结果 ［n（%）］
突变位点 敏感（n=15） 低度耐药（n=107） 高度耐药（n=52）
katG315 8（53.3） 79（73.8） 37（71.2）
inhA启动子 4（26.7） 17（15.9） 06（11.5）
AhpC启动子 2（13.3） 8（7.5） 5（9.6）
katG315+inhA/AhpC启动子 0（0）0.0 1（0.9） 4（7.7）
inhA+AhpC启动子 1（6.7）0 2（1.9） 0（0）.0

表3 174例分子药敏为耐药MTB的耐药分类 ［n（%）］
突变位点 耐INH组（n=31） 耐多药组（n=47） 准广泛耐药组（n=96） χ 值 P值
2
katG315 15（48.4） 35（74.5） 73（76.0） 9.093 0.011
inhA/AhpC启动子 16（51.6） 12（25.5） 12（12.5） 20.484 <0.001
katG315+inhA/AhpC启动子 0（0）0. 0（0）0. 11（11.5） 8.916 0.006

因突变相关。INH 是一种抗结核药物前体，需通过 的还原。INH抑制inhA从而阻止脂肪酸的合成，最
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katG 编码一种过氧化氢酶过氧化物酶（catalase per⁃ 终导致 MTB 死亡 。12%~42%的耐 INH 菌株发生
oxidase，CP），将药物前体 INH 转化为超氧化物、一 inhA 启动子区突变，使 inhA 过表达，导致 MTB 对
［10］
氧化氮等活性分子，然后攻击细胞内的多个药物靶 INH低水平耐药 。
点发挥药效。katG 编码的 CP 是唯一能活化 INH 前 目前，katG315 和 inhA 作为快速检测 INH 耐药
体的酶。当katG基因发生点突变、碱基缺失或者插 的标志，商业用试剂盒已被WHO推荐用于临床INH
入时，CP活性下降或丧失，阻止INH变成活性形式， 耐药诊断。本研究采用厦门至善生物科技有限公
从而使MTB对INH产生不同程度的耐药 。katG突 司生产的针对INH的MTB耐药突变检测试剂盒，可
［6］
变，特别是Ser315Thr突变是全世界不同地区INH耐 以检测INH、利福平、乙胺丁醇、氟喹诺酮、二线注射
［7］
药的主要原因，其突变率为 42%~90% 。katG315 剂耐药基因。本研究发现 INH 分子耐药检测的准
突变体的流行可能使 MTB 损失 CP 活性，反而赋予 确率高达 95.0%，目前此检测在临床上运用较广
了其生存优势，导致其更容易在人群中传播 。其 泛。本研究检测到 3 个 INH 耐药突变位点，分别为
［8］
他基因如 inhA 也参与 INH 耐药。inhA 是脂肪酸合 katG315、inhA 启动子和 AhpC 启动子，其中 katG315
酶Ⅱ型系统的必需酶，可以将脂肪酸合酶Ⅰ型的 突变占 71%，远高于其他基因。katG315 还与高度
C16~C18 脂肪酸顺序延伸至 C56，从而产生菌酸前 耐药相关，katG315 在耐多药和准广泛耐药中的突
体，该前体是分枝杆菌包膜的主要脂质。在脂肪酸 变率也明显升高，提示 katG315 突变的 MTB 更容易
合酶Ⅱ型系统中，inhA以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅 对其他抗结核药物产生耐药。这可能由于 INH 耐
因子为供氢体，催化脂肪底物羰基共轭的反式双键 药后抗结核治疗时间延长，促进了MTB对其他药物