Page 113 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第5期 陈天乐，姜 波，余 威，等. ZL006衍生物的设计、合成及神经保护活性研究［J］.
2023年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（5）：691-700，713
Na］。
+
4⁃（（5⁃溴⁃3⁃氯⁃2⁃羟基苄基）氨基）⁃2⁃羟基苯甲
1
酸（5c）：白色固体，产率 84%。m.p. 150~152 ℃；H
NMR（400 MHz，DMSO⁃d6 ）δ 11.43（brs，1H），9.77（s，
1H），7.47（d，J=2.2 Hz，1H），7.43（d，J=8.8 Hz，1H），
7.19（d，J=2.0 Hz，1H），7.03（t，J=5.8 Hz，1H），6.14
（dd，J=8.8，1.7 Hz，1H），5.87（d，J=1.2 Hz，1H），4.25
13
（d，J=5.7 Hz，2H）；C NMR（101 MHz，DMSO⁃d6 ）δ
172.6，164.0，155.1，151.0，131.8，130.8，130.7，
127.4，124.5，112.6，106.0，101.2，97.3，41.8；ESI⁃MS
m/z：372.1［M+H］。
+
4⁃（（3，5⁃二溴⁃2⁃羟基苄基）氨基）⁃2⁃羟基苯甲
酸（5d）：灰白色固体，产率 70%。m.p. 162~164 ℃；
H NMR（400 MHz，DMSO⁃d6 ）δ 11.43（s，1H），9.62（s，
1
1H），7.58（d，J=2.2 Hz，1H），7.43（d，J=8.8 Hz，1H），
7.22（d，J=2.1 Hz，1H），7.04（s，1H），6.14（dd，J=8.8，
13
1.9 Hz，1H），5.87（d，J=1.7 Hz，1H），4.27（s，2H）；C
NMR（101 MHz，DMSO ⁃ d6 ）δ 172.6，164.0，155.0，
151.5，133.3，131.8，131.3，130.2，113.0，111.9，
105.9，101.2，97.3，41.7；ESI⁃MS m/z：416.0［M⁃H］。
-
4⁃（（5⁃氯⁃3⁃溴⁃2⁃羟基苄基）氨基）⁃2⁃羟基苯甲
1
酸（5e）：白色固体，产率 69%。m.p. 150~152 ℃；H
NMR（400 MHz，DMSO⁃d6 ）δ 11.42（s，1H），9.79（s，
1H），7.46（d，J=2.3 Hz，1H），7.43（d，J=8.8 Hz，1H），
7.19（d，J=2.2 Hz，1H），7.04（s，1H），6.14（dd，J=8.8，
13
1.9 Hz，1H），5.87（d，J=1.8 Hz，1H），4.25（s，2H）；C
NMR（101 MHz，DMSO ⁃ d6 ）δ 172.6，164.0，155.1，
150.5，131.8，131.2，130.5，129.7，122.6，111.2，
105.9，101.2，97.2，41.4；ESI⁃MS m/z：372.0［M⁃H］。
-
4⁃（（5⁃氯⁃2⁃羟基苄基）氨基）⁃2⁃羟基苯甲酸
1
（5f）：白色固体，产率 73%。m.p. 142~144 ℃；H
NMR（400 MHz，DMSO⁃d6 ）δ 11.42（s，1H），9.91（s，
1H），7.41（d，J=8.8 Hz，1H），7.11⁃7.04（m，2H），7.01
（t，J=6.0 Hz，1H），6.84⁃6.75（m，1H），6.14（dd，J=8.8，
2.0 Hz，1H），5.88（d，J=1.7 Hz，1H），4.16（d，J=5.9
Hz，2H）；H NMR（400 MHz，DMSO ⁃ d6 ）δ 172.6，
1
164.1，155.3，154.4，131.7，128.0，127.9，127.8，
123.0，117.1，106.0，100.9，97.1，40.8；ESI⁃MS m/z：
392.1［M⁃H］。
-
4⁃（（5⁃溴⁃2⁃羟基苄基）氨基）⁃2⁃羟基苯甲酸
1
（5g）：粉白色固体，收率 72%。m.p. 146~148 ℃；H
NMR（400 MHz，DMSO⁃d6 ）δ 11.42（brs，1H），9.95（s，
1H），7.41（d，J=8.8 Hz，1H），7.20⁃7.15（m，2H），7.00
（brs，1H），6.76（d，J=8.7 Hz，1H），6.14（dd，J=8.8，
·695 ·
2.1 Hz，1H），5.88（d，J=2.0 Hz，1H），4.16（s，2H）；C
13
NMR（101 MHz，DMSO ⁃ d6 ）δ 172.6，164.0，155.3，
154.9，131.7，130.8，128.3，117.6，110.6，105.9，
100.9，97.0，40.7；ESI⁃MS m/z：336.1［M⁃H］。
-
1.2.2.2 化合物9的合成
将化合物 6（2.2 g，12.6 mmol）加入到浓硫酸
o
（8 mL）溶液中，温度维持在0 C，再向溶液中缓慢滴
o
加硝酸（1.5 mL），在 0 C 下搅拌 30 min，TLC 检测反
应，反应结束后，缓慢向反应液中加入冰水，抽滤，
用冰水冲洗滤饼，烘干得到化合物 7 直接用于下一
步反应。
化合物7（1.1 g，5 mmol）和4⁃氨基水杨酸（0.77 g，
5 mmol）分别溶解在热乙醇（15 mL）溶液中，将其中
一个溶液倒入另一份溶液中，搅拌1 h后，有黄色固
体析出，抽滤，用少量乙醇冲洗滤饼，取滤饼加入到
乙醇（10 mL）溶液中，分批次加入硼氢化钠（0.38 g，
10 mmol），溶液由浑浊变得澄清，TLC 检测反应，反
应结束后，加入2 mol/L 盐酸溶液调节pH至5左右，
抽滤，取滤液，加入超纯水（25 mL），有黄色固体析
出，抽滤，用大量超纯水冲洗滤饼，干燥后得到化合
物8直接用于下一步反应。
将化合物8（0.37 g，1 mmol）溶于3 mL乙酸溶液
中，加入铁粉（0.28 g，5 mmol）后，升温至85 ℃，搅拌
1 h，TLC检测反应，反应结束后，通过硅藻土过滤并
用热的乙酸乙酯冲洗滤渣，向滤液中加入超纯水
（20 mL），用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，收集有机
相，用饱和氢氧化钠溶液（10 mL×3）洗涤，再用饱
和氯化钠溶液（10 mL×3）洗涤，有机相用无水硫酸
钠干燥，溶剂蒸除后得到化合物 9 直接用于下一步
反应。
4⁃（（2⁃氨基⁃3，5⁃二氯苄基）氨基）⁃2⁃羟基苯甲
酸（9）：褐色固体，产率 37%。m.p. 163~164 ℃；H
1
NMR（400 MHz，Chloroform⁃ d）δ 7.55（d，J=7.4 Hz，
1H），7.42（d，J=1.4 Hz，1H），7.13（q，J=1.1 Hz，1H），
6.21（dd，J=7.5，1.5 Hz，1H），6.09⁃6.02（m，2H），5.93
（d，J=1.5 Hz，1H），5.69（d，J=9.0 Hz，1H），4.50（dd，
J=8.2，1.0 Hz，2H）；C NMR（101 MHz，Chloroform⁃d）
13
δ 171.56，163.26，151.51，141.84，131.94，127.83，
126.57，123.82，122.15，105.83，103.50，101.46，
45.22；ESI⁃MS m/z：325.1［M⁃H］。
-
1.2.2.3 化合物16的合成
将化合物 10（1.92 g，10 mmol）溶于 10 mL N，N⁃
二甲基甲酰胺溶液中，依次加入碳酸钾（1.52 g，
11 mmol），碘甲烷（1.56 g，11 mmol），室温搅拌12 h，