Page 109 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第5期 南京医科大学学报（自然科学版）
2023年5月 Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences） ·691 ·

·基础研究·

ZL006衍生物的设计、合成及神经保护活性研究

陈天乐，姜 波，余 威，赵怡凡，陈维琳，李 飞 *
南京医科大学药学院药物化学系，江苏 南京 211166

［摘 要］ 目的：探究突触后密度蛋白 95（PSD95）⁃神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）解耦联剂
ZL006（1）的构效关系，探明其解偶联机制。方法：以前期研究发现的PSD95⁃nNOS解耦联剂ZL006（1）为先导化合物，通过对其
亲脂端、连接臂和水杨酸结构 3 部分进行修饰，设计合成了 4 个系列共 21 个 ZL006 衍生物，其结构均经 H NMR 、C NMR 和
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ESI⁃MS 确认。采用LDH实验测试目标化合物对谷氨酸诱导损伤的人神经母细胞瘤细胞（SH⁃SY5Y）的保护作用，以CCK⁃8染
色法测试了目标化合物的细胞毒性。结果：大部分化合物对细胞具有保护活性，其中化合物 5e 和 27a 与阳性对照化合物
ZL006 的神经保护活性相当（10 μmol/L 时 51.24%、48.42%），化合物 23 表现出优于 ZL006 的细胞保护活性（10 μmol/L 时
54.34%，1 μmol/L时29.58%），并表现出较低的细胞毒性（25 μmol/L时2.85%）。结论：研究丰富了PSD95⁃nNOS解耦联剂的结
构类型，并对其应用于神经保护提供了借鉴。
［关键词］ ZL006；结构修饰；神经保护活性；构效关系
［中图分类号］ R914.5 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007⁃4368（2023）05⁃691⁃11
doi：10.7655/NYDXBNS20230515

Design，synthesis and biological evaluation of ZL006Derivatives as neuroprotective agents

CHEN Tianle，JIANG Bo，YU Wei，ZHAO Yifan，CHEN Weilin，LI Fei*
Department of Medicinal Chemistry，School of Pharmacy，Nanjing Medical University，Nanjing 211166，China

［Abstract］ Objective：The aimofthestudywasto explore the structure⁃activity relationship of PSD95⁃nNOS decoupling agent ZL006
（1），and the mechanism of decoupling. Methods：Basedon the PSD95⁃nNOS protein⁃protein interaction inhibitor ZL006 reported by
our group，four series of 21 novel ZL006 derivatives were designed andsynthesized by modifying its lipophilic part，linker and Salicylic
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acid structure. All the structures were confirmed by H NMR，C NMR and ESI⁃MS. The protective effect of the target compounds on
glutamate⁃induced damage of human neuroblastoma cells（SH⁃SY5Y）was tested by LDH experiment，and the cytotoxicity of the target
compounds was tested by CCK ⁃ 8 staining. Results：Most of the compounds had protective activity against cells，among which
compounds 5e and 27a were comparable to the neuroprotective activity of the positive control compound ZL006（51.24%，48.42% at
10 μmol/L），and compound 23 showed better cytoprotective activity than ZL006（54.34% at 10 μmol/L，29.58% at 1 μmol/L）and
showed lower cytotoxicity（2.85% at 25 μmol/L）. Conclusion：This study not only enriches the diversity of chemical structures suitable
for PSD95⁃nNOS protein⁃protein interaction but also provides a useful tool to further explore the neuroprotection therapeutic potential.
［Key words］ ZL006；structural modification；neuroprotective activity；structure ⁃activity relationship
［J Nanjing Med Univ，2023，43（05）：691⁃700，713］

N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体（N⁃methyl⁃D⁃aspartate receptor，NMDAR）在突触可塑性、大脑发育、学习和
记忆中起着重要作用 ［1-3］ 。但是，在发生缺血性卒中
后会过度激活NMDAR，引发毒性级联反应，从而杀
［基金项目］ 国家自然科学基金⁃面上项目（82171224）；国家
死神经元 ［4-6］ 。脑缺血后，NMDAR 过度激活，通过
自然科学青年基金项目（82103981）；江苏省高校自然科学研
究面上项目（20KJB350001）；江苏省博士后科研资助计划项 N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体 2B 亚型（GluN2B）⁃PSD95⁃
目（2021K505C） nNOS 通路，引起 nNOS 的过度活化，导致一氧化氮
∗ （nitric oxide，NO）过度释放，从而产生兴奋性毒性效
通信作者（Corresponding author），E⁃mail：kldlf@njmu.edu.cn