Page 110 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第5期
·692 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年5月

应 ［7- 8］ 。破坏 GluN2B⁃PSD95⁃nNOS 复合物可抑制 核磁共振仪测定，质谱用 Agilent technologies 6520
NMDAR 介导的 NO 产生并保护神经元免受兴奋性 Accurate⁃Mass Q⁃TOF LC/MS 测定；熔点用 X⁃4 数字
毒性损伤 ［9-12］ 。因此，通过特异性抑制PSD95⁃nNOS 显示显微熔点仪测定；薄层层析板采用 HSGF 254
结合，减少NO的产生，能够减轻卒中损伤。 （烟台江友硅胶开发有限公司），于紫外灯下（波长
本课题组前期研究发现的PSD95⁃nNOS解耦联 254 nm）显色，柱层析采用 200~300 目硅胶（烟台江
剂 ZL006，有较好的神经保护作用并且无明显的镇 友硅胶开发有限公司）。本文所用其他试剂均为
静和记忆缺失等不良反应 ［13- 15］ 。目前 ZL006 等 分析纯，无水试剂均按常规方法处理，水为 2 次蒸
PSD95⁃nNOS 解耦联剂与 PSD95⁃nNOS 的结合模式 馏水。
目前尚不明确 ［16］ ，本文以ZL006为先导化化合物，对 1.2 方法
其亲脂端、连接臂和水杨酸结构进行结构修饰，设 1.2.1 合成路线
计并合成了4个系列共21个衍生物，采用谷氨酸诱 1.2.1.1 ZL006亲脂端结构修饰衍生物的合成
导的 SH⁃SY5Y 细胞损伤模型测试了化合物的体外 以4⁃取代苯酚或2，4⁃二取代苯酚为原料，通过达
细胞保护活性，同时采用CCK⁃8比色法测试了化合 夫反应得到中间体3a~3g，这些中间体通过醛胺缩合、
物的细胞毒性 ［17-18］ ，系统地探究了此类化合物的构 硼氢化钠还原得到部分目标衍生物5a~5g（图1）。
效关系，为该类化合物作为 PSD95⁃nNOS 解耦联剂 以3，5⁃二氯苯甲醛为原料，通过硝化反应得到
进一步优化提供依据。 中间体7，再通过醛胺缩合、硼氢化钠还原得到化合
物8，最后通过铁粉还原得到目标化合物9（图2）。
1 材料和方法
以 3，5⁃二氯水杨醛为原料，经甲基化反应，硼
1.1 材料 氢化钠还原，溴化反应得到中间体 13，中间体 13 与
13
1
合成化合物 H⁃NMR，C⁃NMR用JEOL 400 MHz 4⁃氨基⁃2⁃羟基苯甲酸甲酯发生取代反应，再经过水
COOH R1 R2
OH OH
OH
5a ⁃Cl
R1 ⁃CH3
R1 R1
ⅰ O ⅱ N OH 5b ⁃CH3 ⁃CH3
H
COOH 5c ⁃Cl ⁃Br
R2 R2 5d ⁃Br ⁃Br
H2N OH R2 5a~5g
2a~2c 3a~3g 4
5e ⁃Br ⁃Cl
5f ⁃H ⁃Cl
5g ⁃H ⁃Br
反应条件和试剂：①Heterin，AcOH，75~125 ℃，2 h；H2SO4；75 ℃，3 h；②iiA：4⁃amino⁃2⁃hydroxybenzoic acid，EtOH，r.t.，1 h；iiB：BH4Na，EtOH，r.
t.，1 h；HCl，r.t.，20 min。
图1 路线1：化合物5a~5g的合成
Figure 1 Route 1：synthesis of comppunds 5a~5g

COOH COOH
NO2 NH2
NO2
Cl Cl Cl Cl
O OH OH
ⅰ O ⅱ N ⅲ N
H H
Cl Cl Cl Cl
9
6 7 8
反应条件和试剂：①H2SO4，HNO3，0 ℃，30 min；②iiA：4⁃amino⁃2⁃hydroxybenzoic acid，EtOH，r.t.，1 h；iiB：BH4Na，EtOH，r.t.，1 h；HCl，r.t.，20
min；③Fe，AcOH，85 ℃，1 h
图2 路线2：化合物9的合成
Figure 2 Route 2：synthesis of comppunds 9

解反应得到目标化合物16（图3）。 化合物10通过醛胺缩合，硼氢化钠还原得到部分目
1.2.1.2 ZL006水杨酸结构修饰衍生物的合成 标化合物 18a~18c，再以 18b 为原料，通过氨解反应
以 4⁃氨基水杨酸酯或 5⁃氨基水杨酸为原料，与 得到化合物19和20（图4）。