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第44卷第11期 何晓鑫，高俊英，郭吉超，等. Bmi⁃1基因杂合子缺失对小鼠脑老化的影响［J］.
2024年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（11）：1473-1482 ·1481 ·
障碍。据此可推测成年小鼠Bmi⁃1基因部分缺失导 老龄 Bmi⁃1 小鼠表现出更明显的衰老表型。有文
+/-
致的海马神经元损伤不足以影响整个海马功能，但 献报道，Bmi⁃1 抑制 INK4a 基因，该基因编码肿瘤抑
这种损伤作用随着衰老进程逐渐显现出来。然而， 制因子p16，因此，Bmi⁃1缺失诱导p16表达上调和过
这一过程中的具体机制和发生这种变化的节点尚 早衰老 ，而p16作为重要的肿瘤抑制蛋白，在衰老
［33］
不明确，需要进一步实验验证。 过程中发生上调，可以通过抑制MDM2相关泛素化
此外，细胞线粒体损伤引起的能量代谢效率较 来抑制p53更新，维持p53的高表达 ［34］ 。而 p53 蛋白
低，也可能影响神经干细胞的增殖和分化。线粒体 上调可发挥对 p27 蛋白表达的正向作用 ［35］ 。因此，
作为细胞能量产生的主要部位，参与调节细胞中 老龄 Bmi⁃1 小鼠可能通过上调 p16 水平进一步促
+/-
糖、脂、蛋白质的代谢，直接或间接参与细胞增殖、 进老化相关周期蛋白 p53 和 p27 的表达。其具体机
分化、凋亡等信号通路的转导 ［23-24］ 。有充分的证据 制有待进一步研究。同时本研究发现 Bmi⁃1 小鼠
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表明，线粒体功能障碍是导致细胞衰老、坏死和凋 DG区PCNA阳性增殖细胞和DCX阳性新生神经元的
亡的一个重要原因 ［25-26］ ，并参与多种疾病，如线粒体 数量显著减少。这些结果提示Bmi⁃1对于维持衰老
肌病和神经退行性疾病发病进程 ［27-28］ 。虽然也有一 过程中海马神经发生和海马脑容量具有重要作用。
些文献报道了线粒体在干细胞中的重要作用 ［29］ ，在 综上所述，本研究表明 Bmi⁃1 基因的半剂量敲
人类胚胎干细胞中，当细胞自我更新时，细胞核周围
除抑制老年小鼠海马中新生神经元生成，海马 DG
［30］
的线粒体数量减少，线粒体嵴和氧化能力降低 。但
区体积特异性缩小，并导致长期记忆功能障碍。这
线粒体对衰老进程中的中枢神经干细胞增殖和分
一发现为今后进一步探索Bmi⁃1基因调控脑衰老的
化的影响尚不清楚。成年动物的神经干细胞可能
机制及相关抗衰老靶点提供了实验理论基础。
需要更多的耗氧量和能量生成来维持高代谢状态，
［参考文献］
其具体机制有待进一步研究。
Bmi⁃1基因参与细胞内的氧化应激反应。本课 ［1］ LIU R M. Aging，cellular senescence，and Alzheimer’s
题组的前期研究已证明 Bmi⁃1 小鼠体内活性氧 disease［J］. Int J Mol Sci，2022，23（4）：1989
+/-
（reactive oxygen species，ROS）的产生和清除功能失 ［2］ WILSON M M，DANIELIAN P S，SALUS G，et al. BMI1
is required for melanocyte stem cell maintenance and hair
衡 ［5，7，31］ 。考虑到细胞内ROS主要是线粒体的能量代
pigmentation［J］. Pigment Cell Melanoma Res，2023，36
谢的副产物，本研究进一步观察了线粒体的形态结构
（5）：399-406
和相关能量代谢酶类的表达。结果显示，Bmi⁃1 +/-
［3］ LU J H，SUN W W，LIU B Y，et al. Chk2 modulates Bmi1⁃
小鼠线粒体存在着一定程度的损伤，能量代谢体
deficiency⁃induced renal aging and fibrosis via oxidative
系酶 NDUFV2、NDUFS3 和 DLST 表达水平下降，提
stress，DNA damage，and p53/TGFβ1⁃induced epithelial⁃
示Bmi⁃1 小鼠线粒体能量代谢能力减弱，可能是导 mesenchymal transition［J］. Int J Biol Sci，2024，20（6）：
+/-
致其空间认知功能障碍的一个重要因素。 2008-2026
大 量 研 究 结 果 表 明 ，Bmi ⁃ 1 基 因 能 够 通 过 ［4］ DONG Q H，OH J E，CHEN W，et al. Radioprotective ef⁃
Arf
p16 Ink4a /cyclinD/pRb 和 p19 /MDM2/p53 来调节多种 fects of Bmi ⁃ 1 involve epigenetic silencing of oxidase
干细胞的增殖，并与 Bmi⁃1 表达水平密切相关 ［32］ 。 genes and enhanced DNA repair in normal human kerati⁃
本课题组前期研究发现，8 月龄 Bmi⁃1 小鼠海马 nocytes［J］. J Invest Dermatol，2011，131（6）：1216-1225
+/-
［6］
Bmi⁃1 表达水平显著低于同月龄的 WT 小鼠 。但 ［5］ CAO G L，GU M X，ZHU M，et al. Bmi⁃1 absence causes
premature brain degeneration［J］. PLoS One，2012，7（2）：
是17月龄Bmi⁃1 小鼠和WT小鼠海马Bmi⁃1的表达
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e32015
量并没有显著的差异，这可能与小鼠在衰老的过程中
［6］ GU M X，SHEN L H，BAI L，et al. Heterozygous knockout
［7］
神经元 Bmi⁃1 表达随之降低有关 ，进一步 Western
of the Bmi⁃1 gene causes an early onset of phenotypes as⁃
blot检测也发现，16月龄WT小鼠与3月龄和10月龄
sociated with brain aging［J］. Age，2014，36（1）：129-139
的WT小鼠相比，Bmi⁃1的表达水平有明显下降。但
［7］ ABDOUH M，CHATOO W，EL HAJJAR J，et al. Bmi1 is
Bmi⁃1负性调控的下游老化相关周期蛋白p53和p27 down ⁃ regulated in the aging brain and displays antioxi⁃
的表达水平在老龄Bmi⁃1 小鼠海马显著增加，这可 dant and protective activities in neurons［J］. PLoS One，
+/-
能与Bmi⁃1的长期低表达导致相关调控衰老的指标 2012，7（2）：e31870
上调相关，这些指标调控p53和p27的表达，进而让 ［8］ KRAEUTER A K，GUEST P C，SARNYAI Z. The Y⁃maze
