Page 30 - 南京医科大学学报自然科学版
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第44卷第3期
               ·320 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年3月


              正相关，是影响心力衰竭患者 1 年生存率的独立因                          理 的 H9C2 细 胞 中 均 发 现 了 p⁃GSK3β 和 active⁃
              素 ［13-14］ ；NPY 敲除后，心肌缺血导致的心肌功能障                   β⁃catenin 的高表达；BIBO3304 可抑制 ISO 诱导的
              碍、细胞凋亡等可有效缓解 ，提示NPY/Y受体介导                         β⁃catenin 信号通路的激活；BIBO3304 抑制［Leu31，
                                      ［5］
              了心肌肥大、细胞损伤和心肌功能障碍的发生发                             Pro34］⁃NPY 诱导的β⁃catenin 入核；ICG001 有效改
              展。然而也有研究认为 NPY 增强巨噬细胞 p62/                        善［Leu31，Pro34］⁃NPY 诱导的心肌细胞肥大和细
              SQSTM1依赖性自噬和核因子E2相关因子2（nuclear                    胞活力下降，提示 NPY/Y1 受体信号转导可能通过
              factor⁃erythroid 2 related factor 2，NRF2）介导的抗氧    β⁃catenin 信号通路介导了心肌细胞损伤和纤维
              化信号通路     ［15］ 。此外NPY促进血管生成、减轻小鼠                  化。前期研究发现，在压力超负荷引起的小鼠心肌
              急性心梗后的心肌重塑、抑制心肌炎症和纤维化 ，                           肥厚模型中，心肌组织Wnt配体Wnt1、Wnt3a表达增
                                                         ［6］
              提示 NPY 可能对心肌损伤有抑制作用。因此深入                          加，同时β⁃catenin 水平上调，与心肌损伤和纤维化
              探讨心肌组织中 NPY/Y 受体信号转导对心血管疾                         程度一致     ［22］ 。在心肌肥大和损伤过程中，高表达的
              病的预防和精准诊疗具有重要意义。                                  NPY是否通过调节心肌细胞中Wnt配体的表达亚型
                  目前已发现 8 种亚型的 NPY 作用受体，除了受                     和表达水平影响 GSK3β的磷酸化状态，导致 Wnt 信
              体Y3外，其余亚型的受体均为G蛋白偶联受体。激                           号通路激活，尚需进一步研究。
              活不同亚型的受体可以产生不同的生物学效应。                                  综上所述，本研究认为在β肾上腺素受体持续
              Y1 受体是心肌细胞表达的主要亚型。短时效应方                           激活诱导的心肌损伤过程中，NPY 合成和释放增
              面，Y1受体激活后增加心肌细胞的正性收缩。阻断                           加，其通过与 Y1 受体结合激活β⁃catenin 信号通路；
              抑制NPY/Y1受体信号转导被认为是β受体阻滞剂治                         增加的β⁃catenin 转入细胞核，调节下游靶基因的表
              疗室性心律失常的一种有效辅助方式 。长时效应                            达，介导了心肌细胞损伤和纤维化（图 7）。本研究
                                               ［16］
              方面，NPY通过Y1受体可促进内皮细胞和血管平滑                          只观察了NPY/Y1受体信号转导对心肌细胞中经典
              肌细胞的增殖和迁移          ［17］ 。在高血压大鼠模型中，心              Wnt 信号通路核心因子β⁃catenin 表达的影响，后续
              肌组织Y1受体mRNA和蛋白表达增加，参与调节心                          研究将基于NPY/Y1信号转导影响β⁃catenin 的机制
              肌细胞的能量生成。NPY/Y1 受体信号转导还介导                         做进一步探讨，以期为以NPY为靶点的心血管疾病
              了血管收缩效应和肺高血压             ［9，18］ 。本研究发现Y1受         的精准预防和临床诊疗提供理论依据。
              体特异性拮抗剂BIBO3304有效缓解了ISO诱导的小
              鼠心肌细胞排列紊乱、心肌纤维化及心肌肥大基因表                                  ISO             NPY
              达，提示NPY/Y1受体介导了ISO诱导的小鼠心肌损                                                    BIBO
                                                                                   Y1       3304
              伤。此外，Y1 受体特异性的激活剂［Leu31，Pro34］⁃
              NPY 刺激 H9C2 细胞后，小鼠心肌细胞肥大基因                                                          Cytoplasm
                                                                       p⁃GSK3β
              ANP、β⁃MHC mRNA 表达增加，细胞面积增大，细胞                                          β⁃catenin
              活力显著下降，进一步证实了 NPY/Y1 受体信号转
              导对心肌细胞具有直接损伤效应。
                                                                                              ICG001
                                                                                 β⁃catenin
                  β⁃catenin是经典Wnt信号通路的关键下游效应                           Nucleus
                                                                                       TCF/LEF
              因子，参与心肌肥大、纤维化、心衰等多个过程的调
              节 ［19-20］ 。当 Wnt 信号通路激活后，GSK3β自身磷酸
              化水平增加，抑制 GSK3β对β⁃catenin 的磷酸化降
                                                                             Cardiomyocyte injury and fibrosis
              解，最终导致细胞质内游离β⁃catenin 蛋白表达增
              加，β⁃catenin 转入细胞核，作为核转录辅因子调节                      图7   神经肽Y/Y1受体激活β⁃catenin信号通路介导心肌细
                                                                     胞损伤
              下游靶基因的表达。GSK3β活性降低或 GSK3β缺
                                                                Figure 7  NPY/Y1 receptor activiation mediates cardio⁃
              陷型的小鼠心脏细胞分裂紊乱，可导致扩张性心肌
                                                                          myocyte injury through β ⁃ catenin signaling
              病的发生    ［21］ 。此外，在心肌肥厚的大鼠心脏和肾脏                              pathway
              中均发现了 Wnt/β⁃catenin 信号通路的激活，而阻断
              该信号通路可有效改善这两个组织的损伤 。本研                            ［参考文献］
                                                   ［22］
              究中在ISO组小鼠心肌组织和［Leu31，Pro34］⁃NPY处                  ［1］ TARGHER G，COREY K E，BYRNE C D. NAFLD，and
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