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第44卷第3期        韩宜霏，许张娣，吴佳竹，等. XPO1基因突变的慢性淋巴细胞白血病临床特征及预后研究［J］.
                  2024年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：342-351                        ·343 ·


                than TN patients，with a higher tumor burden. XPO1 mutated patients tend to have shorter TTFT and PFS，compared with those without
                XPO1 mutations.
               ［Key words］ chronic lymphocytic leukemia；XPO1 mutation；next generation sequencing；clinical characteristics；prognosis
                                                                              ［J Nanjing Med Univ，2024，44（03）：342⁃351］







                    慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leu⁃            以期为临床诊治提供帮助。
                kemia，CLL）是一种慢性 B 淋巴细胞克隆增殖性疾
                                                                  1  对象和方法
                病，表现为CD5 的成熟B淋巴细胞在外周血、骨髓、
                             +
                淋巴结和脾脏中聚集，具有显著的遗传和临床异质                            1.1  对象
                性 。近年来，随着分子靶向治疗的飞速发展，如布                               本回顾性研究纳入了 2006 年 11 月—2022 年
                  ［1］
                鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑            3 月于南京医科大学第一附属医院血液科确诊CLL
                制剂、磷酸肌醇3⁃激酶（phosphatidylinositol 3⁃kinase，        的 543 例患者。纳入标准：年龄≥18 岁；符合《中国
                PI3K）抑制剂、BCL⁃2 抑制剂等，极大地改善了患者                      慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与
                的预后，CLL 的治疗由传统免疫化疗时代逐步进入                          治疗指南（2018 年版）》 的诊断标准；同意参加本
                                                                                       ［14］
                无化疗时代 ，但仍有部分患者会出现治疗耐药，预                           研究者。排除标准：样本资料严重缺失。所有患者
                          ［2］
                后相对较差。而大规模的测序研究包括二代测序                             均进行外周血/骨髓形态检测、骨髓病理免疫组织化
               （next⁃generation sequencing，NGS）越来越多地应用            学染色、流式细胞术免疫分型、荧光原位杂交（fluo⁃
                于血液系统肿瘤研究，极大程度上增加了入们对                             rescence in situ hybridization，FISH）、免 疫 球 蛋 白
                CLL 基因组改变的认识，也逐步揭示了由克隆异质                         （immunoglobulin，IG）重链基因重排和 CpG+白细胞
                性导致的临床异质性 。                                       介素⁃2（interleukin⁃2，IL⁃2）刺激的染色体核型分析等
                                  ［3］
                    目前CLL中多个再现突变的驱动基因已被报道，                        检测。同时，采用PCR法检测免疫球蛋白重链可变
                包括 TP53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88、ATM、             区基因（immunoglobulin heavy⁃chain variable region，
                XPO1、FBXW7 和 POT1 等，并确定克隆演变是驱动                    IGHV）突变状态和 NGS 检测相关基因突变状态。
                疾病进展的重要机制         ［4-6］ 。XPO1基因突变存在于多             CLL 诊断标准、分期、CLL 国际预后指数（CLL⁃inter⁃
                种血液系统肿瘤中，尤其是B细胞淋巴瘤和白血病，                           national prognostic index，CLL⁃IPI）评分和疗效评估
                包括原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal               均严格参照《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞
                large B⁃cell lymphoma，PMBCL）、经典型霍奇金淋巴             淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）》 。本研究
                                                                                                     ［14］
                瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、弥漫大B细胞          已获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会审
                淋 巴 瘤（diffuse large B ⁃ cell lymphoma，DLBCL）和     核批准（伦理号：2023⁃SRFA⁃272）。所有患者均知
                CLL 。在西方国家，XPO1 基因在 CLL 中的突变频                     情同意。
                   ［7］
                             ［8- 9］
                率 为 2.4% ~8%     ，低 于 侵 袭 性 B 细 胞 淋 巴 瘤 。         1.2 方法
                XPO1 基因位于 2 号染色体长臂（2p15），其编码的                     1.2.1 XPO1基因检测方法
                XPO1 蛋白是重要的核输出蛋白，介导含有核输出                              ①样本类型：所有患者均在获得知情同意后抽
                信号（nuclear export⁃signal，NES）结构的蛋白由细胞             取新鲜外周血或骨髓液标本。②检测方法：提取单
                核向细胞质的转运，对维持细胞稳态是必不可少                             个核细胞，进行分选。采用PCR扩增法检测。③检
                的 ［10- 11］ 。已知 XPO1 常见的热点突变为 E571K 或              测深度：1500*。④变异等位基因频率（variation allele
                                               ［7］
                E571G，处于 NES 结构域相邻位置 。多项研究表                       frequency，VAF）计算：VAF（%）=突变 reads/（突变
                明XPO1 E571K 突变可能促进B 细胞淋巴瘤的发生                      reads+野生reads）×100%。
                发展  ［12-13］ 。鉴于 XPO1 基因突变在 CLL 致病及发生              1.2.2 随访及预后
                Richter 综合征过程中具有重要地位，本研究对本中                           本研究随访截止时间为 2022 年 6 月。随访方
                心携带 XPO1 基因突变患者的资料进行回顾性分                          式主要为门诊及住院病历查阅和电话咨询。至首
                析，增加对我国携带XPO1基因突变的CLL的认识，                         次治疗时间（time to first treatment，TTFT）定义为自
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