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第45卷第12期         戴  丽，左祥林，胡 君. 鞘氨醇⁃1⁃磷酸信号通路在微循环障碍相关性心脏疾病中的作用及
                 2025年12月               治疗潜力［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（12）：1810-1822                  ·1817 ·


                准治疗提供了理论基础，但同时也显著增加了药物                            全性至关重要。①靶向仿生纳米载体：可通过将
                开发的复杂性。如何在不干扰 S1PR2 等致病亚型                         S1P受体偏向性激动剂         ［19，40，69-72］
                                                                                             （表2）与拮抗剂同步
                的情况下选择性激活保护性受体（如 S1PR1/3），构                       封装于表面修饰有VCAM⁃1或αvβ3整合素配体的纳
                建“高选择性、低脱靶性”的调控策略，是未来S1P靶                         米脂质体或外泌体仿生载体中，以实现对缺血微血
                向治疗临床转化的关键难题。                                     管床内皮的选择性靶向。该类载体在血液循环中
                5.2  未来展望                                         可通过配体⁃受体特异性结合富集至病灶部位，随后
                5.2.1  生物标志物分层与个体化诊疗                              利用病灶微环境中低 pH、高 ROS 等刺激触发控释，
                    鉴于 S1P 信号通路在“组织保护”与“病理性重                      延长局部药物滞留时间并有效降低全身峰值浓度。
                塑”之间所呈现的双向调控效应，亟须建立基于多                            该策略不仅显著提升微循环修复效率，同时最大限
                模态生物标志物的患者分层体系，推动个体化诊疗                            度地减少脱靶免疫抑制和血压波动的风险                      ［73-74］ 。
                策略的精准实施。首先，可采用高灵敏度的液相色                            ②pH/ROS 响应型聚合物微粒或水凝胶能够根据病
                谱⁃串联质谱技术对血清及组织匀浆中的 S1P 进行                         理组织的特定生理参数，实现 S1P 调节剂在病灶区
                定量分析。该方法通常以重铵标记的 S1P 为内标，                         域的精准释放，从而降低对健康组织的非特异性暴
                通过蛋白沉淀和甲醇提取后进行样本预处理，并                             露。例如，基于海藻酸钠与壳聚糖构建的水凝胶系
                结合多反应监测模式实现皮摩尔级别的检测灵敏                             统，可在局部建立持续的S1P浓度梯度，有效促进缺
                度 ［65］ 。其次，微流控电化学结构开关适配体传感器                       血组织的血管新生         ［75］ 。此外，多功能ROS响应型水
                可用于外周血中 S1P 动态监测，具备分钟级响应时                         凝胶（如 PAMB⁃G⁃TK/四臂 PEG⁃SG 复合材料）通过
                间，能实时反映血浆S1P水平变化，但该技术仍面临                          内嵌 S1P 纳米脂质体，兼具类心肌的力学性能与
                探针稳定性与生物相容性有待优化的挑战                     ［66］ 。近    ROS 降解特性，能够在心肌梗死区域选择性降解并
                年来，在空间与单细胞分辨率层面，单细胞转录组                            释放药物，从而增强微循环修复效果，同时显著降
                测序及空间转录组技术可用于精确定义S1PR 信使                          低系统性毒性      ［76］ 。通过上述药物递送系统的优化，
                核糖核酸及关键信号分子（如磷酸化 Akt 和活化型                         有望克服S1P调节剂在临床应用中所面临的诸多挑
                eNOS）的细胞亚群特异性表达谱             ［67-68］ ，提示未来可       战，实现对内皮修复与抑制纤维化或异常血管收缩
                实现空间⁃功能一体化分层治疗策略。为验证转录                            之间的平衡调控，为实现个体化 S1P 信号干预及心
                水平与蛋白活性的一致性，需结合原位免疫组织化                            血管微循环疾病的精准治疗开辟新的研究方向。
                学或基于基质辅助激光解吸电离成像质谱等手段，                            5.2.3  联合治疗策略
                进一步确认蛋白分布及受体功能状态。基于上述                                 在优化的药物递送平台基础上，联合多种药物
                多层次数据，结合临床影像学和功能学指标，可将                            干预策略可进一步增强治疗效果，协同作用于多个
                患者精准分为“高修复潜能”与“病理重塑风险”两                           病理环节，从而实现“病灶靶向+多靶点协同”的
                                                                  精准治疗模式。①肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统
                大亚型，从而实现个体化用药策略的制定，如选择Gi
                偏向性S1PR1激动剂、S1PR2拮抗剂或联合疗法，并                      （renin⁃angiotensin⁃aldosterone system，RAAS）抑制剂
                通过动态监测实时评估疗效与安全性。该分层化、                            联合应用：在靶向递送系统中实现 S1P 激动剂于
                动态化的治疗策略为S1P通路靶向干预在微循环障                           病灶区域的缓释后，可与 RAAS 抑制剂，如血管紧
                碍相关心脏疾病中的精准临床应用提供了可行路                             张素 转换酶抑制剂（angiotensin⁃converting enzyme
                径，然而，其在实际临床环境中的可操作性及经济                            inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angio⁃
                性仍需进一步系统评估和验证。                                    tensinⅡreceptor blockers，ARB）协同使用。S1P激动

                5.2.2  药物递送                                       剂通过激活S1PR1/3促进内皮屏障稳定与微血管修
                    在以微循环障碍为特征的心血管疾病中，S1P                         复，而 ACEI/ARB 可通过抑制 RAAS 活性，减轻血管
                调节剂的临床应用面临诸多挑战，主要包括半衰期                            重塑与左心室后负荷，从而在结构与功能层面实现
                较短、代谢速率快、组织分布不均以及受体内化等                            协同保护    ［77］ 。二者联用不仅可显著改善心功能逆
                因素，这些均限制了其在受损微血管床维持有效药                            重塑，还能降低心室纤维化进程，从而优化血流动
                物浓度的能力。此外，系统性暴露还可能导致免疫                            力学。②联合β⁃受体阻滞剂治疗：β⁃受体阻滞剂可
                抑制和血压波动等脱靶效应，进一步限制了其治疗                            有效降低交感神经活性、降低心率并减少心肌耗
                潜力。因此，优化药物递送系统对于提升疗效和安                            氧；与 S1PR2/3 拮抗剂联合使用，可在发挥抗交感
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