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第45卷第12期
·1814 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年12月
在多种压力负荷动物模型中，抑制SphK1活性（如选 3.3.3 S1P与胰岛素抵抗
择性抑制剂PF⁃543）或功能性拮抗S1PR1（如Fingo⁃ S1P信号通路通过协同调控能量代谢与脂肪组
limod）均能部分阻断压力诱导的ERK1/2磷酸化，并 织内分泌功能，在改善胰岛素敏感性方面发挥关键
通过抑制 NADPH 氧化酶介导的 ROS 生成，显著减 作用，从而间接缓解糖尿病心肌病相关的微循环障
轻心肌肥厚与纤维化，同时改善心脏收缩和舒张功 碍。首先，S1P 与其受体结合后可激活腺苷酸活化
能 ［34，36］ 。综上所述，S1P信号通路不仅在心肌细胞肥 蛋白激酶（adenosine monophosphate⁃activated protein
厚的直接调控中发挥核心作用，还可通过调节氧化 kinase，AMPK）信号通路，促进骨骼肌和脂肪组织中
应激与炎症反应发挥协同作用，为心肌肥厚的防治 葡萄糖转运蛋白 4 向细胞膜的转位，显著提升葡萄
提供新的分子靶点。 糖摄取效率 ［41］ ；其次，在牛磺脱氧胆酸等胆汁酸特
3.3 S1P在糖尿病心肌病中的作用 异性激活S1PR2时，肝细胞中关键糖异生酶磷酸烯
3.3.1 糖尿病微循环障碍的特征 醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖⁃6⁃磷酸酶的基因转录
糖尿病微循环障碍是糖尿病患者常见且严重 迅速下调，提示S1PR2在胆汁酸介导的糖异生活性
的并发症，其病理基础主要为高血糖引发的内皮功 抑制中发挥核心调节作用 ［42］ 。上述机制协同增强
能失调和毛细血管稀疏化。持续高血糖促使晚期 胰岛素信号转导的敏感性，有助于维持全身葡萄糖
糖基化终产物大量生成，同时引起内皮 eNOS 活性 稳态 ［43］ 。此外，S1P 的生物合成水平与脂肪组织的
失调和促炎细胞因子 TNF⁃α、IL⁃6 等过度分泌。这 代谢功能密切相关。在特定生理状态下，如脂联素
些变化导致内皮细胞凋亡和 VE⁃cadherin 依赖的黏 受体1/2介导的信号激活，可促进内源性S1P 合成，
附功能障碍，进而破坏毛细血管腔结构并扰乱局部 进而激活 S1PR3⁃过氧化物酶体增殖物激活受体γ
血流动力学。同时，慢性炎症和氧化应激相互作 （peroxisome proliferator ⁃ activated receptor gamma，
用，促进细胞外基质重构并加剧毛细血管稀疏化， PPARγ）通路，调节前脂肪细胞膜脂质组成并优化
从而导致微循环灌注不足。心肌组织由此长期处 脂联素受体功能，从而改善脂肪组织胰岛素反应
于缺血⁃缺氧环境，并出现线粒体功能障碍和能量代 性 ［44］ 。该机制不仅通过 AMPK 依赖的葡萄糖代谢
谢失衡。在糖尿病心肌病中，微循环异常不仅直接 通路提高全身胰岛素敏感性，还通过增强脂肪组织
损伤心肌细胞，还通过加剧心肌纤维化和凋亡，推 的内分泌功能，协同改善心肌微循环灌注，从而延
动心功能持续衰退，形成高血糖、炎症、纤维化相互 缓糖尿病心肌病的病理进程。上述发现为基于S1P
促进的恶性循环 ［37］ 。因此，早期识别微循环障碍并 信号通路的代谢精准干预提供了新的治疗策略与
实施靶向干预，对延缓糖尿病心肌病进展具有重要 理论支撑。
的临床价值。 3.4 S1P在高血压性心脏病中的作用
3.3.2 S1P对糖尿病心脏微循环的保护 3.4.1 高血压微循环重塑的机制
S1P在糖尿病心脏中通过协同调控抗氧化和抗 高血压诱导的微动脉重塑主要特征为微动脉
炎通路，对微循环具有显著保护作用。首先，S1P通 VSMC过度增殖、细胞外基质过度沉积和管腔狭窄，
过激活 S1PR1/3⁃Gi⁃PI3K/Akt⁃eNOS 级联通路，促进 这些改变共同导致外周阻力增高，从而加重左心室
内皮细胞存活并增加 NO 生成，从而改善微血管舒 后负荷。持续高血压通过机械剪切应力损伤内皮
张功能，维持毛细血管结构的完整性 ［38］ 。其次，在 细胞，抑制 eNOS 活性并减少 NO 生成；同时上调
内皮细胞中，高密度脂蛋白（high density lipoprotein， VCAM⁃1和ICAM⁃1等黏附分子表达，破坏血管舒张⁃
HDL）⁃S1P 作为 S1PR1 的偏向性激动剂，通过β⁃ 收缩平衡，诱发局部炎症反应及氧化应激 ［45］ 。血管
arrestin2依赖机制稳定核因子κB抑制蛋白α（inhibitor 壁剪切应力和张力增加可触发VSMC从收缩型向合
of nuclear factor kappa B alpha，IκBα），抑制 IκBα磷 成型表型转化，伴随着VSMC增殖和Ⅰ型、Ⅲ型胶原
酸化及降解，阻断 p65/p50复合物进入细胞核，从而 的过度合成与沉积。研究表明，S1P 通过 S1PR1/3
减少 TNF⁃α、IL⁃6 等 NF⁃κB 靶基因的转录并缓解局 介导的Gi⁃PI3K/Akt及Gq/11⁃ERK1/2级联，促进VSMC
部炎症浸润 ［8，39-40］ 。上述抗氧化与抗炎效应协同改 的增殖与迁移 ［46］ ，与此同时，在氧化应激背景下，
善了糖尿病心脏的微循环灌注状态，并通过中断炎 Spm/Cer/S1P轴可激活 MMP⁃2，促使VSMC向病变内
［47］
症与氧化应激之间的恶性循环，为糖尿病心肌病相 膜浸润与增殖，进而加剧微动脉重塑 。因此，高血
关微循环障碍的干预提供了潜在的治疗靶点。 压引发的微循环重塑不仅源于机械应力和代谢紊
