Page 133 - 南京医科大学自然版
P. 133

第45卷第12期         戴  丽，左祥林，胡 君. 鞘氨醇⁃1⁃磷酸信号通路在微循环障碍相关性心脏疾病中的作用及
                 2025年12月               治疗潜力［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（12）：1810-1822                  ·1815 ·


                乱，也与S1P/S1PR信号轴的异常激活密切相关。                         ERK1/2，从而增强心肌细胞和血管内皮细胞的抗
                3.4.2  S1P对血管张力的调控                                凋亡能力，促进血管修复并改善微循环灌注                      ［24，51］ 。
                    S1P对血管张力的调控具有明显的受体亚型和                         鉴于其在免疫调节和心血管保护方面的双重作用，
                细胞类型依赖性双相效应。在VSMC中，S1PR2及在                        Fingolimod 及其结构衍生物正被研究用于改善心脏
                特定条件下的 S1PR3通过G12/13⁃RhoA/ROCK 通路促                微循环障碍相关性心脏疾病的治疗潜力，可能成为
                                                        ［48］
                进肌动蛋白⁃肌球蛋白相互作用，增强血管收缩 ；而                          靶向S1P信号通路的新型干预策略。
                在血管内皮细胞中，S1PR3和S1PR1激活Gq/11⁃PLCβ⁃                 4.2  S1P类似物：Siponimod及Ozanimod
                Ca 信号级联，同时伴随PI3K/Akt通路的磷酸化，促                          Siponimod（BAF312）是一种口服活性的 S1P 受
                  2+
                进 eNOS 生成 NO，诱导平滑肌松弛，从而降低外周                       体调节剂，具有高度选择性，主要作用于 S1PR1 和
                阻力并缓解高血压         ［15］ 。这种双向调节不仅突出了                S1PR5。与非选择性 S1P 受体调节剂 Fingolimod 相
                S1P 在高血压发病机制中的核心作用，也表明其对                          比，Siponimod 对 S1PR2、S1PR3 和 S1PR4 的亲和力
                于维持生理血压和心脏微循环稳态至关重要。                              显著降低，从而减少了对心脏和其他非靶组织的脱

                3.4.3  S1P对靶器官的保护作用                               靶激动作用，降低了相关不良反应的风险                   ［52］ 。在免
                    在高血压性心脏病模型中，S1P 通过协同调控                        疫调节方面，Siponimod 通过选择性作用于 S1PR1，
                微循环功能和心肌能量代谢，发挥多重器官保护作                            有效抑制淋巴细胞从淋巴结迁出，其效力相当或更

                用。首先，S1P 通过 S1PR1 和 S1PR3 激活 Gi⁃PI3K/             高于 Fingolimod。此外，由于其对 S1PR3 和 S1PR4
                Akt⁃eNOS 级联，增强内皮细胞生存信号并增加                         的亲和力较低，Siponimod在临床应用中心脏传导阻
                NO 生成，显著改善微动脉灌注，并减轻高血压相关                          滞和血管张力异常等不良反应的发生率较低                       ［53］ 。
                              ［8］
                的心肌 I/R 损伤 。在心肌微循环稳态的维持中，                         临床试验数据表明，Siponimod具有良好的安全性和
                HDL⁃S1P 通过偏向性激活内皮细胞 S1PR1，招募                      耐受性，可显著延缓复发型MS的临床进展。此外，研
                β⁃arrestin2并阻断NF⁃κB通路，从而显著下调VCAM⁃                 究还观察到其在认知功能保护方面的潜在获益                      ［54］ 。
                1/ICAM⁃1表达与TNF⁃α、IL⁃6 等炎症因子生成，减少                  鉴于其优异的受体亚型选择性及良好的药动学特
                炎症细胞黏附与渗出，并促使微动脉灌注改善                    ［18，40］ 。  性，Siponimod及其衍生物正成为探索靶向S1P通路
                此外，S1P 还通过优化心肌能量代谢，抑制 mPTP 开                      以改善心脏微循环障碍相关疾病的候选药物。
                放、减少 ROS 生成并稳定线粒体膜电位，从而保护                             Ozanimod（RPC1063）是一种苯并咪唑衍生物。
                心肌细胞免受急性应激损伤             ［38］ 。综上所述，S1P 信         与Fingolimod不同，Ozanimod本身即为活性分子，无
                号通路通过多靶点保护效应，在动物和体外模型中                            需体内磷酸化活化，主要作用于S1PR1和S1PR5，对
                显著改善心脏结构与功能，并为基于S1P/S1PR轴的                        S1PR2、S1PR3 和 S1PR4 的亲和力极低，从而减少心
                高血压并发症靶向治疗策略开发提供了坚实的理                             血管相关的脱靶效应 （表1）。Ozanimod已被批准
                                                                                     ［55］
                论基础。                                              用于治疗复发型MS和中度至重度活动性溃疡性结
                                                                  肠炎（ulcerative colitis，UC），在临床研究中展现出良
                4 S1P信号通路的药物干预策略
                                                                  好的免疫调节效果         ［56］ 。目前，Ozanimod 正被评估其
                4.1  S1P受体激动剂：Fingolimod                          在改善心脏微循环功能和缓解炎症相关心脏病理
                    Fingolimod（FTY720）是一种口服的 S1P 受体调              中的潜在应用前景。此外，其他药物如 Ponesimod
                节剂，已被批准用于治疗复发型 MS，在体内快速被                          和Etrasimod 也作为第二代 S1PR1/5选择性调节剂，
                鞘氨醇激酶催化磷酸化为活性代谢物FTY720⁃P，后                        在心血管保护方面表现出初步潜力                ［57-58］
                                                                                                    （表1）。
                者对 S1PR1、S1PR3、S1PR4 和 S1PR5 具有较高的亲               4.3  SphK抑制剂：PF⁃543及SKI⁃II
                和力和激动活性        ［49］ 。FTY720⁃P 与 S1PR1 结合后             SphK 抑制剂通过抑制 SphK1/2 的活性，阻断鞘
                诱导受体内化和降解，阻断淋巴细胞对 S1P 梯度的                         氨醇向 S1P 的磷酸化，从而减少病理状态下心肌局
                响应，使其滞留在淋巴结中，减少外周血中的循环                            部 S1P 的过度积聚     ［59］ 。在心肌 I/R 损伤后的微循环
                淋巴细胞，从而抑制自身免疫介导的炎症反应                      ［49-50］  障碍中，研究发现SphK1表达上调，导致S1P合成水
               （表 1）。尽管 FTY720⁃P 可诱导 S1PR1 的内化和功                  平升高，并通过激活S1PR1等受体介导内皮功能障
                能下调，但其作为S1P受体的激动剂，仍可在心脏组                          碍、炎症反应以及成纤维细胞活化，最终引发微血
                织中激活 Gi 蛋白偶联的信号通路，如 PI3K/Akt 和                    管通透性增加、间质纤维化及心肌细胞凋亡                       ［60］ 。
   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137   138