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第45卷第12期 戴 丽，左祥林，胡 君. 鞘氨醇⁃1⁃磷酸信号通路在微循环障碍相关性心脏疾病中的作用及
2025年12月 治疗潜力［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（12）：1810-1822 ·1813 ·

关。多项研究表明，I/R后心肌组织及血浆中S1P含 cadherin 和 claudin⁃5 的连接，抑制中性粒细胞及单
量显著下降，这既源于SphK1/2活性受到抑制，也与 核细胞在微血管床的黏附与渗出，减少毛细血管腔
内皮和心肌细胞损伤程度呈现关联 ［26］ 。作为一种 内堵塞 ［20］ 。此外，S1P 对血小板聚集具有浓度与受
关键的生物活性脂质，S1P 可通过 S1PR1 和 S1PR3 体亚型依赖的双相调节作用，在高浓度或特定受体
激活 PI3K/Akt 及 ERK1/2 信号通路，增强心肌细胞 激活情境下能抑制血小板活化与聚集，降低血栓形
和内皮细胞的存活能力，并促进血管舒张。在 I/R 成风险，进而维持微血管床的通畅。动物模型和临
损伤后，心肌组织及血浆中S1P水平显著下降，导致 床前研究均表明，外源性S1P类似物或SphK激动剂
S1P/S1PR1⁃3 介导的生存信号通路受损，进而引发 给药后，可提高缺血区域毛细血管灌注比例，缩小
微血管屏障功能减弱、通透性增加，并延迟区域性 心肌梗死范围，并改善心功能指标 ［31-32］ 。因此，靶向
血流灌注的恢复。与此同时，凋亡通路中半胱天冬 S1P/S1PR 轴的干预策略不仅能直接保护心肌细胞
蛋白酶⁃3（cysteine⁃aspartatease⁃3，Caspase⁃3）活化及 免受 I/R 损伤，还通过多重机制显著缓解“无复流”
Bcl2 相关 X 蛋白（Bcl⁃2⁃associated X protein，Bax）表 现象，为缺血性心脏病微循环障碍的精准治疗提供
达上调被进一步加强，导致心肌细胞凋亡加剧并损 了新的理论与实验证据。
伤心脏功能 ［13，27］ 。此外，再灌注早期S1P水平降低， 3.2 S1P在心力衰竭中的调控作用
会延缓内皮细胞功能恢复和新生血管形成，从而加 3.2.1 S1P与心肌纤维化
重微循环灌注障碍 ［28］ 。综上所述，I/R 介导的 S1P 在心力衰竭进程中，心肌纤维化作为关键的结
水平下降，不仅可作为评估心肌损伤的敏感生化指 构重塑形式，与心脏顺应性下降和收缩功能障碍密
标，也可为以激活SphK或激动S1P受体为核心的微 切相关。研究发现，心力衰竭或高压负荷状态下组
循环保护干预策略提供潜在靶点和理论支撑。 织 S1P 水 平 升 高 ，S1P ⁃ S1PR3 偶 联 可 显 著 激 活
3.1.2 S1P对心肌细胞的保护机制 ERK1/2 通路，从而促进成纤维细胞的增殖与迁移，
S1P通过协同激活细胞存活信号通路与维持线 并上调肌成纤维细胞表型特征α⁃平滑肌肌动蛋白表
粒体稳态这两大机制，发挥对心肌细胞的保护作 达及Ⅰ/Ⅲ型胶原合成 ［33］ 。此外，S1P/S1PR3 的激活
用。①激活存活信号：S1P与其受体结合后，可迅速 可增强 TGF⁃β1 介导的成纤维细胞活化，放大纤维
诱导 PI3K/Akt 级联反应，显著提高 Akt 的磷酸化水 化相关信号并增加心肌间质刚度，从而损害舒张功
平。Akt 活化后上调抗凋亡蛋白 Bcl⁃2，下调促凋亡 能，并可能导致射血分数下降。因此，通过靶向抑
因子 Bax，并抑制 Caspase⁃3 活化，从而在 I/R 模型中 制S1PR3或干预其下游ERK1/2信号，不仅可有效抑
显著提高心肌细胞的存活率 ［29］ 。②线粒体稳态维 制成纤维细胞的异常增殖与胶原沉积，还可为延缓
持：S1P可通过抑制线粒体通透性转换孔（mitochon⁃ 心肌纤维化重塑、改善心力衰竭预后提供新的治疗
drial permeability transition pore，mPTP）开放，减少线 策略。
粒体内 Ca 过载并抑制 ROS 生成，从而维持线粒体 3.2.2 S1P与心肌肥厚
2+
膜电位并保障 ATP 合成能力 ［30］ 。该机制不仅减轻 S1P信号通路在压力过载诱导的心肌肥厚中扮
了氧化应激相关损伤，还改善了心肌细胞能量代 演重要角色。在高血压或瓣膜病等持续压力负荷
谢，从而在 I/R 后期进一步抑制细胞凋亡并促进心 状态下，组织及循环中的 S1P 水平显著升高。S1P
肌修复。 与其受体（尤其是 S1PR3）结合后，可激活 Ras⁃Raf⁃

3.1.3 S1P与再灌注后无复流现象 MEK⁃ERK 级联信号，进而诱导心肌细胞肥大标志
心肌 I/R 损伤中的“无复流”现象，是指尽管冠 基因，如心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、
状动脉血流已重新建立，大量心肌微循环仍因内皮 脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）和β⁃肌球蛋
功能障碍、血管痉挛，以及血细胞与血小板聚集等 白重链（beta⁃myosin heavy chain，β⁃MHC）的表达，
原因持续阻塞，导致组织灌注不足和持续性缺氧。 推动心肌细胞体积增大并介导早期结构重塑 ［34］ 。
越来越多的研究表明，S1P 及其类似物可通过多重 在压力过载模型中，S1P/S1PR2 信号通路可激活
机制显著缓解无复流现象。首先，S1P 及其类似 NF⁃κB，增强心肌细胞和免疫细胞的促炎反应。有
物通过 S1PR1/3 活化 Gi⁃PI3K/Akt⁃eNOS 级联，显著 研究提示，S1P 通路还可通过上调 NADPH 氧化酶 4
增加 NO 生成，从而促进微血管舒张并改善通透 （NADPH oxidase 4，NOX4）表达并促进ROS生成，间

性。其次，S1P/S1PR1 信号可增强内皮细胞间 VE⁃ 接加剧心肌细胞肥大与心肌纤维化进程 ［35］ 。此外，