Page 129 - 南京医科大学自然版

第45卷第12期 戴 丽，左祥林，胡 君. 鞘氨醇⁃1⁃磷酸信号通路在微循环障碍相关性心脏疾病中的作用及
2025年12月 治疗潜力［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（12）：1810-1822 ·1811 ·

鞘氨醇⁃1⁃磷酸（sphingosine⁃1⁃phosphate，S1P） 稳态均具有关键意义。研究表明，缺氧或急性炎症
通过结合G蛋白偶联受体S1PR1⁃5在调控大血管内 刺激可显著上调 SphK1 活性，进而促进 S1P 合成。
皮稳态、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle S1P激活S1PR1和S1PR3后，可诱导血管生成、抑制
cell，VSMC）增殖以及炎症细胞募集等过程中发挥 内皮细胞及心肌细胞凋亡，并在短期内增强组织修
关键作用，因此在动脉粥样硬化（atherosclerosis， 复能力 。此外，细胞外的S1P可通过S1PR1⁃5激活
［6］
AS）、血管新生和心室重构研究中受到广泛关注。 经典下游通路，如G蛋白家族Gi/o介导的PI3K/Akt和
研究表明，S1P 与 S1PR1⁃5 结合后可激活 PI3K/Akt、 G12/13介导的 Rho GTP 酶；在胞内，S1P 可能通过非受
Rho/ROCK 及核因子（nuclear factor，NF）⁃κB 等关键 体依赖机制直接调控 Rho GTP 酶与 PI3K/Akt 信号，
通路，从而提高 AS 斑块的稳定性并促进新血管形 共同调节内皮细胞及VSMC的迁移与存活 。
［7］
成。此外，在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）模 1.2 微循环中S1PR的分布与功能
型中，S1P 通路调节剂还展现出显著的免疫调节和 在心脏微循环网络中，S1P 受体的不同亚型在
神经保护作用 。临床研究表明，S1P通路调节剂如 内皮细胞、VSMC及免疫细胞中发挥协同作用，共同
［1］
Fingolimod 和 Siponimod 已获批用于 MS 等自身免疫 维持微血管的稳态。S1PR1 在微血管内皮细胞中
［2］
性疾病 ，并在实验性心肌缺血⁃再灌注（ischemia⁃ 高度表达，其活化通过Gi⁃PI3K/Akt⁃内皮型一氧化氮
reperfusion，I/R）损伤及慢性心力衰竭模型中展现出 合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）级联显
良好的心脏保护作用 。 著增强内皮型一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，促进
［3］
然而，心脏微循环（由毛细血管与细动静脉共 血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE⁃
同组成）因其独特的解剖结构、高度的细胞异质性 cadherin）介导的细胞间黏附，从而稳固血管屏障、调
［8］
和专属性的剪切应力，病理状态下的失调模式显著 节管腔通透性并优化局部血流灌注 。S1PR2则富
［4］
不同于大血管 。临床影像与病理学研究揭示，微 集于微血管平滑肌细胞，通过 G12/13⁃RhoA/ROCK 通
循环障碍可引发非阻塞性心肌缺血，并与难治性心 路精准控制细胞骨架重塑与血管张力 。S1PR3在
［9］
衰及心肌纤维化重构密切相关。此外，微循环受损 微血管内皮细胞和微动脉平滑肌细胞中表达，通过
显著降低再灌注疗法的疗效，并与不良的长期临床 Gq/11⁃磷脂酶C β（phospholipase C β，PLCβ）通路调控
［5］
预后相关 。然而，迄今尚未见系统性综述聚焦于 细胞内 Ca 水平，进而支持应急性血管生成 ［10-11］ 。
2+
S1P 通路在心脏微循环中的调控机制及其用于维持 S1PR3基因敲除小鼠心肌梗死模型中射血分数显著
微血管稳态、病理重塑和靶向干预的潜力。 下降，提示其在维持心功能与组织修复中具有重要
文章基于心脏微循环视角，系统梳理 S1P 信号 保护作用 ［12］ 。S1PR4主要分布于心肌微循环免疫细
通路在生理稳态与病理损伤中的关键功能，并探讨 胞如巨噬细胞及淋巴细胞中，参与调控免疫细胞趋
其在微循环障碍相关心血管疾病中的应用前景。同 化及炎症因子分泌，其在正常心血管组织中表达水
时，综述该通路作为潜在治疗靶点的最新研究进展， 平极低，但在AS等病理状态下可能通过免疫细胞介
为精准干预策略的转化提供理论依据和实践方向。 导局部作用 ［13］ 。S1PR5 则集中表达于中枢神经系
统，对血⁃脑屏障完整性至关重要 ［14］ ，目前尚无明
1 S1P信号通路的分子基础
确证据支持其直接参与体循环心血管病理过程，二
1.1 S1P的合成与代谢 者在心血管病理状态下的功能尚未明确，需要进
S1P 是一种由鞘氨醇激酶（sphingosine kinase， 一步研究。
SphK）1/2 在鞘氨醇 1⁃位羟基上催化磷酸化形成的
2 S1P在微循环障碍中的作用
生物活性脂质信号分子。其化学名称为（2S，3R，
4E）⁃2⁃氨基⁃4⁃十八烯⁃1，3⁃二醇⁃1⁃磷酸，分子式 2.1 微血管内皮屏障的精细调控
C18H38NO5P，分子量 379.49 Da。在细胞内，S1P 的稳 心肌微循环毛细血管的内皮在解剖结构和流
态由合成和降解两个过程精密调控，合成依赖 体动力学特性上显著区别于大血管，其连续型内皮

SphK1/2的激酶活性，降解则通过S1P裂解酶对S1P 细胞被丰富的糖萼和紧密排列的周细胞所包裹，并
进行不可逆裂解，或由 S1P 磷酸酶脱磷酸化生成鞘 处于低剪切应力状态，因此对通透性变化尤为敏
氨醇，以实现鞘氨醇循环利用。S1P 稳态对于维持 感。S1P 主要通过结合其受体 S1PR1，在维持微循
内皮屏障完整性、调节心肌收缩功能及心脏微循环 环微环境的稳态以及促进其损伤后的修复中发挥