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第45卷第12期
·1812 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年12月

关键作用。首先，S1P/S1PR1 激活 Gi 蛋白，再启动 密连接，还通过抑制 MMP⁃9 活性减少糖萼组分切
Rac1⁃PI3K/Akt⁃eNOS 信号级联，显著提升内皮 NO 割，双重作用使内皮截留中性粒细胞和单核细胞，显
合成及细胞存活，进而稳定微血管舒张功能及屏障 著降低微血管通透性并减轻局灶性炎症渗出 ［15，19-20］ 。
完整性 ［15］ 。其二，S1P 能够抑制基质金属蛋白酶 ②抑制NF⁃κB介导的促炎信号。S1P/S1PR1的激活
（matrix metalloproteinase，MMP）⁃9/13 介导的糖萼核 可通过β⁃arrestin2依赖机制交叉抑制NF⁃κB信号通
心蛋白如syndecan⁃1的切割，避免糖萼成分的流失， 路，从而减弱内皮细胞的炎症反应，并下调细胞间黏
从而维护血管壁第一道防线 ［16］ 。第三，S1P 促进细 附分子⁃1（intercellular adhesion molecule⁃1，ICAM⁃1）

胞⁃细胞连接蛋白的再分布；S1P可增强VE⁃cadherin 和血管细胞黏附分子⁃1（vascular cell adhesion molecule⁃
在内皮⁃内皮接触面的聚集，同时上调 claudin⁃5 1，VCAM⁃1）的表达 ［21- 22］ 。③巨噬细胞表型调控。
和 occludin 的表达，促进紧密连接蛋白⁃1（zonula S1P可通过其受体，尤其是S1PR1，促进巨噬细胞向
occludens⁃1，ZO⁃1）与细胞骨架的偶联，从而显著降低 抗炎 M2 表型转化，增强白介素（interleukin，IL）⁃10
毛细血管通透性，防止炎症细胞及蛋白质外渗 ［17］ 。 分泌并降低诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric

最后，在肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α oxide synthase，iNOS）表达和活性氧（reactive oxygen
等促炎因子的刺激下，SphK1/2 被激活，导致 S1P 合 species，ROS）生成，从而在病理性微环境中恢复免
成显著增加，进而激活 S1PR1⁃PI3K/Akt 信号通路。 疫平衡并阻断炎症扩散 ［23］ 。综上所述，S1P 通过
S1P可抑制TNF⁃α诱导的内皮细胞凋亡及黏附分子 S1PR1 主导的屏障强化与抗炎信号，以及对巨噬细
的上调，同时有助于维持血管屏障功能并减少炎症 胞免疫表型的调控，共同维护心脏微循环的结构与
渗出，提示其在改善微循环灌注方面具有潜在的保 功能稳定，并为以 S1P/S1PR1 为靶点的心血管微循
护作用 ［18］ 。综上，S1P/S1PR1 通过多重机制，包括 环精准干预策略提供了新的理论依据。
Gi⁃PI3K/Akt⁃eNOS通路激活、糖萼保护、黏附/紧密连 2.3 血管新生与重塑
接蛋白重塑及抗炎效应，在微血管内皮屏障的精细 在心脏微循环稳态与病理重塑过程中，S1P 通
调控中发挥核心作用，为基于 S1P 通路的心血管微 过多受体亚型的协同配合，发挥着关键的调控作
循环靶向治疗提供了坚实的分子基础（图1）。 用。例如 S1P 结合 S1PR1 和 S1PR3，激活 Gi⁃PI3K/
Akt 及丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶
Heart Microcirculation Continuous capillaries
（mitogen⁃activated protein kinase/extracellular signal⁃
regulated kinase，MAPK/ERK）信号，驱动内皮细胞的
增殖、迁移与管腔形成 ［10，24］ 。此外，S1P/S1PR1⁃3 介
导的神经钙黏蛋白（neural⁃cadherin，N⁃cadherin）依
S1P S1P 赖性黏附增强了内皮细胞与周细胞之间的相互作
用，促进周细胞募集，有助于新生血管的稳定与成
S1PR1 S1PR3 熟 ［25］ 。上述机制在缺血再灌注、心力衰竭等多种心
血管病理状态下的特异性调控方式，将在第 4 部分
Gi Gq/11
ERK PI3K/Akt PLCβ 结合各疾病模型加以详细论述。
Angiogenesis eNOS Ca 2+ Angiogenesis
3 S1P在微循环相关心脏疾病中的作用
Microvascular Glycocalyx Barrier Connection Anti⁃inflammatory
dilation protection intact remodeling 微循环功能障碍不仅表现为局灶性灌注不足，
图1 S1P对心脏微循环内皮细胞的调控作用 还可通过内皮⁃心肌轴向信号失衡影响整体心脏功
Figure 1 The regulatory effect of S1P on endothelial cells 能。S1P信号紊乱导致内皮屏障破坏及中性粒细胞⁃
in cardiac microcirculation 血小板复合体形成，从而加剧心肌微血管阻塞与I/R

2.2 微循环炎症反应的多层次抑制 损伤，最终促进心肌重构并引发心功能衰竭。
S1P 在心脏微循环炎症调控中通过多条信号 3.1 S1P在心肌I/R损伤中的作用
通路协同发挥保护作用：①屏障强化与渗出抑制。 3.1.1 S1P水平的动态变化
在微循环中，S1P/S1PR1⁃Gi⁃PI3K/Akt 轴不仅增强 在心肌I/R损伤中，S1P表达水平的时空动态变
VE⁃cadherin 依赖的黏附连接和 claudin⁃5 介导的紧 化与微循环功能障碍及心肌细胞凋亡呈高度相