Page 82 - 南京医科大学自然版
P. 82
第45卷第12期
·1764 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年12月
应中，αKG 的功能可能由有益转向有害，其机制亟 在临床方面，AP作为一种高发高致残率的急腹
待进一步探讨。 症，其早期识别及干预至关重要。若未来研究进一
转录组测序和后续分子验证实验结果提示， 步证实αKG 在 AP 早期即呈持续升高状态，则其有
αKG 的致病作用可能部分通过抑制 DNA 修复通路 望成为一种新的预测标志物。同时，XRCC3 作为
实现。在所有差异表达基因中，DNA损伤修复相关 αKG 作用的下游通路，其表达水平的动态变化也
基因XRCC3的下调最为突出。XRCC3属于RAD51 可作为预后评估或靶向干预的依据。此外，调控
家族，是同源重组修复通路的重要成员，负责修复 体内αKG 水平的干预手段，如靶向代谢通路的酶
双链 DNA 断裂。既往研究表明，XRCC3的缺失或表 抑制剂、肠道微生物调节剂等，亦可能成为新的治
达下降可导致细胞对氧化应激、放疗化疗等损伤因素 疗策略。然而，考虑到αKG 在正常细胞功能中的
的易感性增加，甚至诱导细胞凋亡或恶性转化 ［27-28］ 。 重要作用，其治疗窗口、安全剂量不良反应等仍需
本研究发现，在αKG处理的AR42J细胞及小鼠胰腺组 充分研究。
织中，XRCC3蛋白表达水平显著下降，提示其可能成 总之，本研究为 AP 的代谢机制研究提供了新
为αKG作用的重要靶点。更为重要的是，XRCC3的 思路，拓展了代谢物在炎症性疾病中的功能认知。
过表达可在一定程度上逆转αKG对腺泡细胞的损伤 未来应通过更大样本量、多中心、多组学整合研究
作用，进一步证实其在AP发病过程中的关键调控作 进一步验证和完善相关发现，为 AP 的精准防治提
用。因此推测，在AP病理状态下，αKG积聚可通过表 供理论支持。
观调控、转录或蛋白质翻译等方式抑制XRCC3表达， 利益冲突声明：
削弱细胞对DNA损伤的修复能力，从而诱导细胞凋 所有作者声明无利益冲突。
亡、释放炎症因子并加重胰腺组织损伤。 Conflict of Interests：
本研究初步观察到 INDO 具有一定的保护效 All the authors declare no conflict of interests.
作者贡献声明：
应，尽管其在动物实验和细胞实验中的作用尚未达
侯超群负责实验研究、数据分析与文章撰写；葛万里负
到统计学差异，但其作为色氨酸代谢产物，在已有
责孟德尔随机化研究，参与实验研究；彭云鹏负责数据复核
研究中被证实具有抗炎、抗氧化、保护屏障等多种生
及分析指导；李强负责研究设计及数据审查、监管。
［29］
物学活性 。尤其在肠道微生态研究中，吲哚衍生物 Author’s Contributions：
［30］
可通过调节免疫微环境，从而发挥抗炎作用 。虽然 HOU Chaoqun was responsible for experimental research，
在本研究模型中，INDO 未能显著改善雨蛙素诱导 data analysis and article writing. GE Wanli was in charge of
的 AP 病理变化，但这可能与其剂量、作用时间、给 Mendelian randomization research and participated in experi⁃
药方式等因素有关。未来研究应进一步优化实验 mental studies. PENG Yunpeng was responsible for data review
设计，探索其真实作用机制，明确其是否能作为潜 and analysis guidance. LI Qiang was responsible for research de⁃
在的代谢治疗靶点或干预手段。 sign，data review and supervision.
本研究最大的亮点在于将MR方法与实验验证 ［参考文献］
相结合，首次在遗传因果层面明确了αKG 与 AP 发 ［1］ DENG H Z，PENG K X，ZHANG L，et al. Clinical out⁃
病之间的正向关系，突破了传统代谢组学研究的观 comes in a multicenter cohort involving 919 patients with
察性限制。同时构建了细胞和动物模型系统验证这 hypertriglyceridemia ⁃ associated acute pancreatitis［J］.
一因果关系，并深入探讨其可能机制，为后续机制研 Am J Gastroenterol，2025，120（10）：2405-2414
究和药物靶点筛选提供了理论依据。然而，研究仍存 ［2］ TRIKUDANATHAN G，YAZICI C，EVANS PHILLIPS A，
在一定局限性。第一，MR 研究本质上仍依赖于 et al. Diagnosis and management of acute pancreatitis［J］.
GWAS数据库，其结果受限于样本量、种群结构及工 Gastroenterology，2024，167（4）：673-688
［3］ MEDEROS M A，REBER H A，GIRGIS M D. Acute pan⁃
具变量的选择准确性。第二，尽管验证了αKG对胰腺
creatitis：a review［J］. JAMA，2021，325（4）：382-390
细胞的直接损伤作用，但其具体作用靶点及调控机
［4］ PEERY A F，CROCKETT S D，MURPHY C C，et al. Bur⁃
制尚需进一步探讨，如是否涉及表观遗传修饰、氧化
den and cost of gastrointestinal，liver，and pancreatic dis⁃
应激通路等。第三，XRCC3的下调是否由αKG诱导 eases in the United States：update 2018［J］. Gastroenterol⁃
的特异性效应还是继发于细胞损伤仍未明确，需通过 ogy，2019，156（1）：254-272
CRISPR/Cas9等技术进一步探讨因果关系。 ［5］ WALL I，BADALOV N，BARADARIAN R，et al. De⁃
