Page 123 - 南京医科大学自然版

第45卷第2期 赵翔宇，姚心怡，孙美玲. 慢性肾脏病诱导认知障碍的研究进展［J］.
2025年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（2）：260-270 ·263 ·

等，引起线粒体 ROS 生成增加及线粒体功能障碍， 加剧了CKD患者的CI 。
［18］
导致ROS体内积累，造成蛋白质错误折叠与DNA损 转录因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor ery⁃
伤，诱发神经系统紊乱。CKD通过激活NADPH氧化 throid 2⁃related factor 2，Nrf2）是抗氧化系统的主要
酶（NADPH oxidase，NOX）和NO合酶等途径，特别是 调控因子之一。研究发现 CKD 小鼠细胞的 Nrf2 核
在小胶质细胞质诱导NOX2和诱导型一氧化氮合酶 含量减少，导致其靶基因产物包括过氧化氢酶、SOD
（inducible nitric oxide synthase，iNOS），激活的小胶质 和 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶（glutathione peroxidase，
细胞和星形胶质细胞释放大量细胞因子，如肿瘤坏死 GPX）等的表达减少，抗氧化能力减弱，无法有效清
因子（tumor necrosis factor，TNF）等，并促进小胶质细 除 ROS，加剧了内皮细胞功能失调，并影响内皮细

胞释放 ROS，加剧中枢神经系统（central nervous 胞的信号转导过程。同时，ROS通过激活核因子κB
system，CNS）炎症，进一步损伤神经元，引起CI。 （nuclear factor kappa B，NF⁃κB）信号通路，诱发炎
活性氮（reactive nitrogen species，RNS）是活细 症反应，形成氧化应激与炎症相互促进的恶性循
胞在正常代谢过程中通过酶促和/或非酶促氧化反 环 ［19］ 。研究表明，抗氧化剂Tempol可通过抑制海马
应不断形成的活性分子，其过量生成会导致氧化应 体中DNA的氧化损伤有效预防CI，进一步验证了氧
激，使代谢失衡和/或细胞、组织或器官的氧化损 化应激与CI之间的潜在联系 。
［20］
伤。CKD 患者在病理状态下促氧化/抗氧化平衡失 2.1.4 炎症性串扰
衡，导致体内过亚硝酸根（peroxynitrite，ONOO ）和二 CKD 患者由于肾脏损伤会释放细胞因子和趋
-
氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）等 RNS 分泌增多 ［17］ 。 化因子，这些因子能够穿越 BBB，激活大脑中的免
NO 作为 RNS 的重要成员，主要由 NOS 催化 L⁃精氨 疫细胞、神经元和胶质细胞等，进而引发炎症分子
酸脱胍基产生。iNOS在正常肾中表达非常低，但在 级联事件（图2）。
炎症应答中表达增加。CKD 患者体内免疫刺激性 CKD以全身慢性炎症为特征，机体处在长期的
细胞因子激活iNOS，产生高浓度的NO。NO与超氧 微炎症状态。一方面，炎症因子相互作用，可形成
阴离子（superoxide ion，O2 ）反应产生 ONOO ，导致 复杂的网络系统，激活肾脏固有细胞，导致肾功能
-
-
酪氨酸残基硝化，生成硝基酪氨酸，通过空间效应 下降；另一方面，炎症状态可通过影响脑小血管造
干扰酪氨酸磷酸化介导的细胞信号转导。同时，体 成颅脑结构和功能改变，最终导致CI。目前已知调
内蛋白质的硝化可能导致锰超氧化物歧化酶、铜/锌 节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）、辅助型 T 细胞
超氧化物歧化酶、肌动蛋白和酪氨酸羟化酶失活。超 （T helper cell，Th）2和Th17等免疫细胞与CI的发生
氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）参与脑的 和进展密切相关 ［21］ 。一项纳入 71 例 CKD 患者的研
细胞发育和生理活动，促进脑的成熟和智力发育，增 究表明，与无CI的CKD患者相比，CKD CI患者外周
强CNS的功能，使脑保持旺盛的活力，其失活进一步 血中 Treg 细胞减少，Th17 细胞增多，表明外周血

Neurovascular unit
BBB permeability↑
Neuron
Inflammatory cascade
iNOS
Blood circulation
NOX2
Brain tissue injury Astrocyte
Microglia signal transduction Disruption of normal Exacerbation of cognitive dysfunction

Inflammatory cytokine release

Oxidative/nitrosative stress
-
O ⋅ Nitrotyrosine
Immune cell activation 2
NOS ONOO -
·NO
Inactivation of SOD
L⁃arginine
Macrophages T cells Red blood cells Other immune cells
Inflammatory cytokines（IL⁃1β，IL⁃6，TNF⁃α，TGF⁃β…） ROS
图2 CKD相关CI的炎症性串扰机制
Figure 2 Inflammatory cross⁃talk involving in the CKD⁃associated CI