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第45卷第2期 赵翔宇，姚心怡，孙美玲. 慢性肾脏病诱导认知障碍的研究进展［J］.
2025年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（2）：260-270 ·265 ·

受体（AT2R）并发挥生理作用的主要效应分子 ［25］ 。 间的相互作用。这种相互作用导致神经血管单元
AT1R广泛分布于脑组织中，如BBB周围、下丘脑室 的结构改变和功能受损，引发 BBB 破坏、神经胶质
上核和室旁核等 ，而AT2R在下橄榄、丘脑核和内 反应和免疫细胞浸润等一系列生理和病理变化，最
［26］
［27］
侧膝状核等核团的分布密度较高 。尽管AngⅡ能 终导致 CI（表 1）。当尿毒症毒素渗透到脑中，会对
够结合两种不同的受体，但ACE的上调会使AT1R特 脑内细胞如神经元、胶质细胞等产生有害影响，导
异性增加，进而加剧脑内炎症、细胞死亡及CI。CKD 致工作记忆损伤、突触可塑性受损，影响认知功
患者体内增加的Ang Ⅱ激活其受体AT1R，导致BBB 能。尿酸、IS和甲基胍胺等可直接刺激脊髓上段腹
破坏，使得循环毒素得以进入脑。这一过程触发小胶 侧中央区的神经元，通过增加氧化应激引起直接的
质细胞的过度激活，促使其从保护性的M2表型向炎 神经毒性作用。甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）

症性的M1表型转变，伴随着NOS水平的上升和ROS 和吲哚乙酸（indole⁃3⁃acetic acid，IAA）能够降低小
及促炎细胞因子的产生，如TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃6，导致 鼠海马神经元细胞系HT⁃22的存活率，而这与谷胱
神经元损伤。此外，Ang Ⅱ通过增强脑内皮细胞上的 甘肽水平降低有着密切联系 ［28］ 。尿毒症毒素除了
AT1R活性，进一步增加BBB的渗透性，形成正反馈 对神经元有直接神经毒性作用，对胶质细胞也产生
循环，加剧神经损伤，最终可能导致CI的发生。这些 影响。甲基胍可能通过增强凋亡反应和改变胶质
发现揭示了RAS系统在CKD相关CI中的潜在作用， 细胞线粒体钙稳态来促进神经退行性变 ［29］ 。星形
并为未来的治疗策略提供了可能的干预靶点。 胶质细胞在CNS中具有多种关键功能，但其暴露于
2.2 神经性变性 IS 后可导致糖酵解抑制和细胞凋亡，并激活 NF⁃
2.2.1 尿毒症毒素的直接神经毒性 κB 和 AhR 导致炎症反应和氧化应激 ［30］ 。活性炭吸
据报道，部分尿毒症毒素能够介导肾脏和脑之 附剂 AST⁃120 能显著降低血清和脑 IS 水平，改善海

表1 尿毒症毒素对CNS的影响及作用机制
Table 1 The impact and mechanism of uremic toxins on the CNS
Classification Uremic toxin Impact on CNS Mechanism References
Water⁃soluble low⁃ Guanidine Neurological degenerative Methylguanidine enhanced the pro ⁃ apoptotic ［29］
molecular ⁃ weight diseases effects of H2O2 and altered the mitochondrial calcium
solutes homeostasis of glial cells；guanidine compounds
could block GABA ⁃ A receptors and activate
NMDA receptors
［33］
Asymmetric dim⁃ Inflammatory responses Elevated levels of ADMA could further lead to a
ethylarginine and endothelial dysfunction decrease in NO
Increased the expression of VCAM⁃1 and ICAM⁃1
Phosphate Localized inflammation ［29］
in brain endothelial cells；alkaline phosphatase led
［16］
to Tau phosphorylation，caused the binding of Tau
to muscarinic receptors on hippocampal neurons，
led to a large influx of calcium into the cells and
triggered apoptosis
Middle molecules β2⁃microglobulin Synaptic damage and mem⁃ β2M could cross the blood⁃brain barrier and act on ［34］
ory deficits the NMDA receptors in nerve cells
Protein⁃bound ure⁃ Homocysteine White matter damage and Increased the production of H 2O2，affected the anti⁃ ［35］
mic toxins endothelial cell damage oxidant defense system，and induced apoptosis by
the generation of mitochondrial oxidants
Indoxyl sulfate Astrocyte apoptosis and IS inhibited the MAPK signaling pathway under ［36］
neuronal death oxidative stress；activation of NF⁃κB and AhR in⁃
duced neuroinflammation and oxidative stress in
the brain；inhibited glycolysis in astrocytes
BBB breakdown Disrupted the BBB by AhR activation ［37］
Cytokines like IFN ⁃ γ activated the kynurenine
Kynurenine Neuronal cell apoptosis； ［29］
pathway，causing QUIN production by monocytes，
the relative imbalance of ［38］
which could damage cells via NMDA receptors and
KYNA and QUIN levels
promote the formation of reactive oxygen species
Methylglyoxal Neuronal cell damage Increased oxidative stress and depleted glutathione ［28］
levels